2,3α-环氧-3β-咪唑-5α-雄甾-17-酮的合成及其晶体结构*

柯贤炳, 潘 腾, 吴 杰, 杨明利

(武汉生物工程学院 制药工程系,湖北 武汉 430415)

甾体唑具有5α-还原酶和CYP45017α酶抑制作用[1～3]，是潜在的抗前列腺、抗乳腺癌的药物。在甾体的A环通过引入不同的含氮杂环构建拟乙酰胆碱结构单元是肌松药设计的重要合成策略[4,5]。探索环氧唑类化合物的合成方法，能为设计和发现潜在活性化合物提供有效的制备基础。

环氧唑类化合物的合成方法并不多见，由于甾体起始原料结构的限制，通过α-溴酮与唑类化合物反应获得环氧唑的合成方法是一条可供探索的合成思路[6,7]。

本文以5α-表雄甾(1)为原料[7]，经Jones氧化与溴化反应制得2α-溴-5α-雄甾-3,17-二酮(3); 3与咪唑在DMF/K2CO3体系中反应成功地合成了2,3α-环氧-3β-咪唑-5α-雄甾-17-酮(4, Scheme 1),其结构经1H NMR,13C NMR, IR, MS

和XRD表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT-4型显微熔点仪(温度未校正);Bruker DPX 400型核磁共振光谱仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Nicolet 170 SX型红外光谱仪(KBr压片);Finnigan LC Qadvantage型质谱仪；Bruker SMART APEX-CCD X-射线单晶衍射仪(XRD)。

在圆底烧瓶中加入三氧化铬12.8 g(128 mmol)的水(18 mL)溶液，搅拌下缓慢滴加浓硫酸11 mL，滴毕，加水36 mL，室温静置制得Jones试剂。其余所用试剂均为分析纯。

Scheme1

1.2 合成

(1) 5α-雄甾-3,17-二酮(2)的合成

在圆底烧瓶中加入1 1.58 g(5.37 mmol)的丙酮(60 mL)溶液，搅拌下于0 ℃～5 ℃缓慢滴加Jones试剂至橙色不再消失,反应1 h。加乙醇2 mL,真空浓缩;加水70 mL,用二氯甲烷(3×60 mL)萃取,合并有机层，分别用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干得白色固体2 1.44 g，收率93%， m.p.128 ℃～130 ℃(129 ℃～130 ℃[9])。

(2)3的合成

在反应瓶中加入2 0.923 g(3.2 mmol)和冰醋酸16 mL,搅拌下于10 ℃左右缓慢滴加溴0.176 mL(3.424 mmol)的冰醋酸(8.0 mL)溶液,滴毕,于室温反应3 h。加饱和碳酸钠溶液50 mL,二氯甲烷50 mL和水20 mL,分液,水相用二氯甲烷(2×20 mL)萃取,合并有机相,用水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩至干得白色固体3 1.04 g,收率89%, m.p.207 ℃～208 ℃(207 ℃～208 ℃[10])。

(3)4的合成

在反应瓶中依次加入3 3.651 g(10 mmol)的DMF(80 mL)溶液,咪唑3.411 g(50 mmol)和碳酸钾0.691 g(5 mmol),搅拌下于110 ℃反应8 h。减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯) ∶V(三乙胺)=45 ∶44 ∶1]分离得白色固体41.74 g,收率49%, m.p.169 ℃～171 ℃;1H NMRδ: 0.87(s, 3H, 18-H), 0.91(s, 3H, 19-H), 3.52(d,J=5.6 Hz, 1H, 2-H), 7.05(m, 2H, 4′,5′-H), 7.66(s, 1H, 2′-H);13C NMRδ: 13.15, 13.66, 20.32, 21.71, 27.75, 30.22, 31.36, 32.47, 34.20, 35.05, 35.75, 37.72, 38.33, 47.51, 51.10, 53.40, 59.07, 67.73, 116.29, 129.67, 134.78, 220.83; IRν: 817, 1 008, 1 243, 1 305, 1 376, 1 481, 1 738, 2 840, 2 871, 2 916, 2 945 cm-1; MSm/z: 355{[M+H]+}。

2 结果与讨论

2.1 4的表征

1H NMR分析结果表明，4在3.52处有一个明显的吸收峰，对应甾环2-H质子特征峰。IR谱图显示4仅有1 738 cm-1一个羰基峰，13C NMR谱图也只显示220.83处的一个羰基峰，这表明4不存在3-位羰基。MS分子离子峰为354。所有分析结果证实4的结构与Scheme 1预期吻合。

图 1 4的分子结构图Figure 1 Molecular structure of 4

为进一步确定4的化学结构和绝对构型，对4单晶(0.23 mm×0.13 mm×0.10 mm)作了XRD分析。采用石墨单色器单色化的MoKα射线(λ=0.710 73 Å )辐射，于(298±2) K收集1.30°≤θ≤26.49°数据，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法获得氢及其他非氢原子的位置，并对F2用全矩阵最小二乘法进行精修。晶体结构分析结果表明，4属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数a=1.061 5 nm，b=0.581 7 nm，c=1.628 9 nm，α=γ= 90°，β=105.594°，R1=0.042 9，ωR2=0.114 3。4的分子式为C22H30N2O2，计算分子量为354.48。晶体结构数据存于英国剑桥数据中心，CCDC号为903505。

4的分子结构见图1，由图1 可见，环氧单元处于2,3α-位，咪唑的取代在甾体3β-位。

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