2-苯硫基苯并咪唑的合成*

张变香, 吴 群, 钞建宾, 郭一力, (1. 山西大学 a. 化学化工学院; b. 应用化学研究所,山西 太原 030006)

2-巯基苯并咪唑(1)衍生物作为橡胶抗氧化剂、重金属离子的吸附剂、铜的阻蚀剂在重工业领域有着广泛的应用；同时，它还是一种重要的医药中间体[1～4]。近年来，2-巯基苯并咪唑衍生物的合成及其生物活性研究日益成为杂环化学研究的热点。由1能合成许多精细品化工产品，在反应中它有两个较活泼的反应部位，即S-H键和N-H键，两者都带有弱酸性，由于酸性的强弱略有不同，导致了在不同的反应体系中得到的产物也不同[5～9]。本课题组[10]曾报道苯并咪唑与二苯基碘三氟甲磺酸盐(2)反应，以较高收率合成N-苯基苯并咪唑。

本文报道在不使用金属催化剂、配体及强碱的情况下，以DMF为溶剂，于130 ℃反应24 h, 1与2高选择性地发生芳基化反应，合成了2-苯硫基苯并咪唑(3, Scheme 1),收率80.7%,其结构经1H NMR和13C NMR确证。

与文献[11～16]方法相比，该反应路线条件温和、操作简单、能耗少、大大降低了反应成本。在反应体系中加入碱2 eq.时，主产物发生了变化，得到3和1-苯基-2-苯硫基苯并咪唑(4)。并初步探讨了反应机理。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显示显微熔点仪;ZF-C型三用紫外仪(UV);Bruker DLX 300 MHz型超导核磁共振

仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标);EC 2000型高效液相色谱仪。

二醋酸碘苯[17]和2[18]按文献方法制备;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 3的合成

在三口烧瓶中依次加入1 1.5 g(10 mmol), 2 5.0 g(12 mmol)和DMF 15 mL，搅拌使其完全溶解；于130 ℃反应24 h。

Scheme1

冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]分离得白色晶体3, m.p.199 ℃～200 ℃(201～202 ℃[19]);1H NMRδ: 12.80(s, NH, 1H), 7.55～7.16(m, ArH, 9H);13C NMRδ: 145.9, 143.0, 134.7, 130.6, 128.9, 127.5, 121.8, 120.9, 117.6, 110.3。

2 结果与讨论

2.1 合成3的反应条件选择

1 10 mmol, DMF为溶剂，其余反应条件同1.2,依次考察反应时间、反应温度以及2用量对合成3的影响，结果见表1。由表1可见，在210 mmol,反应时间24 h的条件下,随着反应温度的逐渐升高，产率增加;当反应温度为130 ℃时，产率68.9%;继续升高反应温度，产率不再增加。

从表1还可以看出，210 mmol,反应温度130 ℃,当反应时间为24 h时，产率68.9%;继续延长反应时间产率无明显变化。

表 1 合成3的反应条件选择*Table 1 Reaction conditions selection of synthesizing 3

*1 10 mmol,其余反应条件同1.2

表 2 碱对合成3的影响*Table 2 Effect of base on synthesizing 3

*1 10 mmol,212 mmol, DMF为溶剂,于130 ℃反应24 h,其余反应条件同1.2; 4: 白色晶体,m.p.89 ℃～90 ℃(92 ℃～94 ℃[20]);1H NMR(CDCl3)δ: 7.80～7.78(m, ArH, 1H), 7.49～7.26(m, ArH, 12H), 7.15～7.12(m, ArH, 1H);13C NMR(CDCl3)δ: 110.8, 120.3, 123.5, 124.1, 128.2, 129.1, 129.7, 130.0, 130.3, 131.6, 133.0, 136.2, 138.1, 143.9, 149.5

反应温度130 ℃,反应时间24 h,210 mmol,产率68.9%;212 mmol时,产率80.7%;224 mmol,产率78.8%。

综上所述，合成3的较适宜反应条件为：1 10 mmol,212 mmol, DMF为溶剂,于130 ℃反应24 h,产率80.7%。

在整个反应过程中无论怎样改变反应温度、反应时间以及2的用量，都未检测到4。说明该反应条件具有良好的选择性。

2.2 碱对合成3的影响

在合成3的较适宜反应条件下，考察碱对合成3的影响，结果见表2。由表2可见，当加碱20 mmol时，1的N-H和S-H键均参加反应，产物为3和4。HPLC分析结果表明，3与4的峰面积比约为5 ∶1。当2 24 mmol时,3与4的产率没有提高，反而生成了大量副产物。实验结果说明碱的加入使1的N-H参与反应，降低了S-H参与反应的优先选择性。

2.3 反应机理探讨

一般情况下1存在(硫)醇式和(硫)酮式结构互变异构体, 可通过质子迁移而发生结构互变，一般以硫酮式的结构存在[21]。反应中S-H键和N-H键都可能发生断裂，形成新的S-C键与N-C键。硫酮式结构中硫原子上的电子云密度较高，且由于C=S键的吸电子作用使得含N五元环的电子云密度降低，亲电试剂容易被加到硫原子上。

根据实验结果和HPLC对反应的跟踪情况,本文提出可能的反应机理如Scheme 2所示。反应过程中2首先进攻1的硫原子，同时脱去一分子三氟甲磺酸(TfOH)，生成高价碘化合物中间体M1; M1脱去一分子碘苯，生成了稳定的目标化合物3。3的N-H键表现出较弱的酸性，在碱性条件下容易生成N-负离子，这为带正电荷的2的进攻提供了条件，因此，3在碱性条件下，将继续与2反应生成4。

Scheme2

2 结果与讨论

本文以2-巯基苯并咪唑为原料，与二苯基碘三氟甲磺酸盐反应，选择性地合成了收率较高的2-苯硫基苯并咪唑。反应条件温和，无需任何强碱、金属催化剂及配体，降低了成本，且后处理较为简单，为工业、医药等领域中结构特殊的杂环中间体的合成提供了实验数据和理论依据。

[1] Narkhede H P, More U B, Dalal D S,etal. Solid supported synthesis of 2-mercaptobenzimidazole derivatives using microwaves[J].J Sci Ind Res,2008,67:374-376.

[2] Dias Filho N L. Adsorption of Cu(Ⅱ) and Co(Ⅱ) complexes on a silica gel surface chemically modified with 2-mercaptoimidazole[J].Mikrochim Acta,1999,130:233-240.

[3] Aljourani J, Raeissi K, Golozar M A. Benzimidazole and its derivatives as corrosion inhibitors for mild steel in 1M HCl solution[J].Corros Sci,2009,51:1836-1843.

[4] Carcanague D, Shue Y K, Wuonola M A,etal. Novel structures derived from 2-{[(2-pyridyl)methyl]thio}-1H-benzimidazole as anti-helicobacter pylori agents,Part 2[J].J Med Chem,2002,45:4300-4309.

[5] Bahrami K, Khodaei M M, Soheilizad M. Direct conversion of thiols to sulfonyl chlorides and sulfonamides[J].J Org Chem,2009,74(24):9287-9291.

[6] Xu H, Zhang Y, Huang J Q,etal. Copper-catalyzed synthesis ofN-fused heterocycles through regioselective 1,2-aminothiolation of 1,1-dibromoalkenes[J].Org Lett,2010,12(16):3705-3707.

[7] Joseph K M, Sanchez I L. Synthesis of benzyl bromides with hexabromoacetone: an alternative path to drug intermediates[J].Tetrahedron Lett,2011,52(1):13-16.

[8] Bahrami K, Khodaei M M, Soheilizad M. Direct conversion of thiols and disulfides into sulfonamides[J].Tetrahedron Lett,2010,51(37):4843-4836.

[9] Pourshahbaz M, Joshaghani M, Rafiee E,etal. Amine-catalyzed preparation of oxygenated derivatives of symmetric trisulfides[J].Tetrahedron Lett,2009,50(44):5987-5989.

[10] 杨祺,和潇夏,常姣,等. 一种合成N-苯基苯并咪唑的新方法[J].有机化学,2011,31:1687-1689.

[11] Sekar R, Srinivasan M, Marcelis A T M,etal.S-arylation of mercaptobenzimidazoles using Cu(Ⅰ) catalysts——Experimental and theoretical observations[J].Tetrahedron Lett,2011,52:3347-3352.

[12] Graber D R, Morge R A, Sih J C. Reaction of 2-(alkylsulfinyl)-, 2-(arylsulfinyl)-, and 2-(aralkylsulfinyl)benzimidazoles with thiols:A convenient synthesis of unsymmetrical disulfides[J].J Org Chem,1987,52:4620-4622.

[13] Lan P, Romero F A, Malcolm T S,etal. An efficient method to access 2-substituted benzimidazoles under solvent-free conditions[J].Tetrahedron Lett,2008,49:1910-1914.

[14] Allin S M, Bowman W R, Karim R,etal. Aromatic homolytic substitution using solid phase synthesis[J].Tetrahedron,2006,62:4306-4316.

[15] Sisko J, Kassick A J, Shetzline S B. Unexpected reactivity of imidazo[2,1-b]thiazolines with organometallic reagents[J].Org Lett,2000,2:2877-2880.

[16] Kotail E, Varvoglis A. New lodanes derived from diaryliodonium salt and some sulphur nucleophiles[J].J Chem Reserch(s),1989:142-143.

[17] 李焱飞,谢川. [4-(4-苯甲酰基苯氧基)苯]苯基碘翁六氟磷酸盐的合成[J].化学研究与应用,2007,19(5):548-549.

[18] Kitamura T, Matsuyuki J, Nagata K,etal. A convenient preparation of diaryliodonium triflates[J].Synthesis,1992:945-946.

[19] Katritzky A R, Akutagawa K. A new synthetic method for the 2-substitution ofN-unsubstituted benzimidazoles:Formaldehyde as a versatile protecting agent for heterocyclic NH[J].J Org Chem,1989,54:2949-2952.

[20] Popov I, Do H Q, Daugulis O. In situ generation and trapping of aryllithium and arylpotassium species by halogen,sulfur,and carbon electrophiles[J].J Org Chem,2009,74:8309.

[21] Douhal A, Lahmani F, Zewail A. Proton-transfer reaction dynamics[J].Chem Phys,1996,207:477-498.