合成4-雄甾烯-3,17-二酮-19-酸的工艺改进*

金 灿, 徐盈盈, 苏为科

(浙江工业大学 药学院 绿色制药技术与装备教育部重点实验室,浙江 杭州 310014)

米非司酮(商品名夕韵、息隐、含珠停等)是法国Roussel-Uclaf公司于1980年最先合成并应用于临床的抗孕激素。1988年10月在中国注册临床应用，迄今已有十多年的临床应用历史。米非司酮主要用于治疗子宫肌瘤、腺肌症、子宫内膜癌、卵巢癌、更年期功血、终止或延缓妊娠、紧急避孕等[1～7]。

传统工艺以醋酸双烯妊娠烯酮为起始原料合成米非司酮关键中间体Ⅰ(4-雄甾烯-3,17-二酮-19-酸)，其中的关键反应步骤是非司酮中间体Ⅱ(19-羟基-4-雄甾烯-3,17-二酮)在浓硫酸存在下由铬试剂氧化制得Ⅰ。该工艺存在的问题是含铬废酸对环境污染严重。

本文在文献[8～10]方法的基础上，以Ⅱ为原料，TEMPO[2,2,6,6-四甲基哌啶氧(自由基)]为催化剂，磷酸盐为缓冲溶液，亚氯酸钠为氧化剂制得Ⅰ(Scheme 1)，产率80%，其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。

该方法具有反应试剂便宜易得、操作简便、收率高、纯度高、成本低、环境友好等优点，符合药品生产的要求，适合工业化生产。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

B-540型电热熔点仪(温度未校正)；Varian-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Trace DSQ FINNIGSN型质谱仪。

Ⅱ,工业品;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 Ⅰ的合成

在干燥的三颈瓶中依次加入Ⅱ 3.02 g(10 mmol), TEMPO 0.156 g(1 mmol), NaBr 0.102 g(1 mmol), 二氯甲烷40 mL和磷酸盐缓冲溶液(pH 5.7) 37.5 mL,搅拌下于25 ℃滴加80%亚氯酸钠(NaClO2)溶液11.5 g(约40 min),反应2 h。冷却至室温，加水75 mL，用2.0 mol·L-1NaOH溶液调至pH 8.0，倾入Na2SO3(15 g)水(100 mL)溶液(0 ℃)中淬灭反应(保持pH 8.5～9.0)，在20 ℃以下搅拌30 min;加入二氯甲烷50 mL，分液，水层加二氯甲烷200 mL，用2.0 mol·L-1盐酸调至pH 3～4；分液，有机层依次用水(2×10 mL),饱和食盐水(2×10 mL)洗涤,减压蒸馏得白色晶体Ⅰ 2.55 g，产率80%, m.p.138 ℃～142 ℃;1H NMRδ: 5.94(s, 1H), 2.87(td,J=13.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.79～2.75(m, 1H), 2.67～2.62(m, 1H), 2.52～2.42(m, 3H), 2.14～1.96(m, 5H), 1.87(dd,J=12.0 Hz, 2.4 Hz, 2H), 1.75(td,J=13.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 1.66～1.51(m, 2H), 1.34～1.22(m, 2H), 1.21～1.09(m, 2H), 0.91(s, 3H);13C NMRδ: 198.70, 179.06, 161.66, 127.01, 53.69, 50.94, 50.57, 47.65, 35.79, 35.60, 34.85, 33.78, 32.63, 31.43, 30.04, 22.08, 21.75, 14.02; ESI-MSm/z: 314.6{[M-H]+}。

2 结果与讨论

2.1 反应条件对合成Ⅰ的影响

(1) 氧化剂用量

反应条件同1.2，考察氧化剂亚氯酸钠的用量[r=n(NaClO2) ∶n(Ⅱ)=10 ∶1]对合成Ⅰ的影响，结果见表1。从表1可以看出，随着氧化剂用量的增加，收率不断提高，当氧化剂用量为Ⅱ的10倍摩尔量时产率最高;继续增加氧化剂用量，产率不再提高。所以选择r=10较为合理。

表 1 氧化剂用量对合成Ⅰ的影响*Table 1 Effect of oxidant amount on the synthesis of Ⅰ

*r=n(NaClO2) ∶n(Ⅱ),其余反应条件同1.2

(2) 氧化剂滴加速度

r=10 ∶1,其余反应条件同1.2,考察氧化剂亚氯酸钠的滴加速度对合成Ⅰ的影响，结果见表2。由表2可见，滴加速度过快(5 min)时，反应液产生大量气体，生成大量杂质，导致产率低;滴加速度太慢(80 min)，氧化剂分解，氧化效率下降，产率仅23%;滴加速度适中(40 min)时，产率最佳(79%)。

表 2 氧化剂滴加时间对合成Ⅰ的影响*Table 2 Effect of oxidant titration time on the synthesis of Ⅰ

*r=10,其余反应条件同1.2

表 3 缓冲溶液pH对合成Ⅰ的影响*Table 3 Effect of buffer solution pH on the synthesis of Ⅰ

*r=10,氧化剂滴加时间40 min,其余反应条件同1.2

(3) 缓冲溶液pH

r=10,氧化剂滴加时间40 min,其余反应条件同1.2,考察缓冲溶液pH对合成Ⅰ的影响,结果见表3。从表3可以看出，缓冲溶液pH 5.7时能获得较高收率(78%)。

(4) 反应温度

r=10,氧化剂滴加时间40 min,缓冲溶液pH 5.7,其余反应条件同1.2,考察反应温度对合成Ⅰ的影响,结果见表4。 从表4可以看出，反应温度为25 ℃时，产率最高(80%)。反应温度太低，氧化剂活性降低影响反应产率；反应温度太高，氧化剂分解使反应无法进行。

表 4 反应温度对合成Ⅰ的影响*Table 4 Effect of reaction temperature on the synthesis of Ⅰ

*r=10,氧化剂滴加时间40 min,缓冲溶液pH 5.7,其余反应条件同1.2

综上所述，由Ⅱ合成Ⅰ的较适宜反应条件为: Ⅱ 10 mmol,r=10,氧化剂滴加时间40 min,缓冲溶液pH 5.7,于25 ℃反应2 h,收率80%。

2.2 副反应的有效控制

由Ⅱ合成Ⅰ的主要副产物为醛Ⅲ(Chart 1)。控制氧化剂滴加速度和反应温度可有效抑制副反应。若直接将氧化剂亚氯酸钠加入反应体系，由于亚氯酸钠稳定性差，随着反应的进行，亚氯酸钠不断分解，只能将Ⅱ氧化成Ⅲ，不能得到目标产物Ⅰ。若反应温度过高，氧化剂亚氯酸钠分解，无力将Ⅱ氧化为Ⅰ。在最佳反应条件下合成Ⅰ，副产Ⅲ最少。

Chart1

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