6-三氟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮类化合物的合成及其除草活性

李公春， 吴长增， 朱有全， 杨风岭， 杨华铮

(1. 许昌学院 化学化工学院，河南 许昌 461000；2. 南开大学 元素有机化学研究所 元素有机化学国家重点实验室，天津 300071)

嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮类化合物是一类重要的具有较高生物活性的此类化合物，在医药和农药领域有着广泛的应用，如抗病毒药物司他夫定[1]和齐多夫定[2]、抗肿瘤药物去氧氟尿苷[3]、除草剂特草定和除草定[4]。科学家们已经研究出许多具有优异除草活性的化合物[5～12]。特别是在嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮结构的6-位引入三氟甲基后化合物的除草活性得到极大的提高，成为一类新型原卟啉原氧化酶抑制剂，如氟丙嘧草酯[5]和双苯嘧草酮[6]。

为了进一步研究该类化合物结构与活性关系，本文以对甲苯磺酸为催化剂，甲苯为溶剂和带水剂，三氟乙酰乙酸乙酯和单取代脲(1a～1f)经环化反应合成了6个3-取代-6-三氟甲基嘧

+

Scheme1

啶-2,4(1H,3H)-二酮类化合物(2a～2f)和4个1-取代-6-三氟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮类化合物(3a, 3b, 3e和3f, Scheme 1),其结构经1H NMR和元素分析确证。初步生物活性测试表明，部分化合物具有较好的除草活性。在用药量为100 μg·mL-1时，3-(4-氟苄基)-6-三氟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2a)对油菜根长生长抑制率为98%。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT 4A型显微熔点仪(温度未校正)；Bruker AV300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Yanaco CHN CORDER MT-3型自动元素分析仪。

所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 2和3的合成通法

在带有分水器的圆底烧瓶中加入甲苯50 mL， 1 5.0 mmol，三氟乙酰乙酸乙酯1.01 g(5.5 mmol)和催化剂对甲苯磺酸50 mg,搅拌下回流反应8 h。脱溶后加入NaOH 0.25 g(6.25 mmol)，无水乙醇40 mL，回流反应3 h。脱溶后加水50 mL，用氯仿(2×25 mL)洗涤，分液，水相用稀盐酸调至pH 3～4。静置，抽滤，滤饼用50%乙醇重结晶得2。母液旋蒸脱溶后经硅胶柱层析纯化得3。

2a： 白色固体，收率29%， m.p.221 ℃～222 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ： 5.05(s， 2H， CH2)， 6.19(s， 1H， 5-H)， 6.95～7.50(m， 4H, ArH)， 10.96(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C12H8N2O2F4： C 50.01， H 2.80， N 9.72； found C 49.95， H 3.00， N 9.74。

2b： 白色固体，收率30%， m.p.198 ℃～199 ℃；1H NMRδ： 5.02(s， 2H， CH2)， 6.20(s， 1H， 5-H)，7.30～7.57(m， 3H， ArH)，10.63(br s， 1H， NH); Anal.calcd for C12H7N2O2F3Cl2： C 42.50， H 2.08， N 8.26； found C 42.40， H 2.19， N 7.99。

2c： 白色固体，收率19%， m.p.142 ℃～143 ℃；1H NMRδ： 1.85(d，J=6.9 Hz， 3H， CH3)， 6.12(s， 1H， 5-H)， 6.24(q， 1H， CH)， 7.22～7.43(m， 5H， PhH)， 8.82(br s， 1H， NH); Anal.calcd for C13H11N2O2F3： C 54.93， H 3.90， N 9.86； found C 54.80， H 4.07， N 9.71。

2d： 淡黄色固体，收率11%， m.p.202 ℃～203 ℃；1H NMRδ： 5.07(s， 2H， CH2)， 6.19(s， 1H， 5-H)， 7.30(s， 1H， ArH)， 7.79～7.83(m， 1H， ArH)， 8.53(d，J=2.1 Hz， 1H， ArH)， 10.11(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C11H7N3O2F3Cl： C 43.23， H 2.31， N 13.75； found C 42.45， H 2.40， N 13.59。

2e： 白色固体，收率17%， m.p.177 ℃～178 ℃；1H NMRδ： 5.12(s， 2H， CH2)， 6.18(s， 1H， 5-H)， 6.31(t，J=2.7 Hz， 1H， ArH)， 6.39(d，J=3.3 Hz， 1H， ArH)， 7.34(s， 1H， ArH)， 10.38(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C10H7N2O3F3： C 46.17， H 2.71， N 10.77； found C 45.88， H 2.98， N 10.75。

2f： 白色固体，收率21%， m.p.189 ℃～190 ℃；1H NMRδ： 3.17(t，J=7.5 Hz， 2H, CH2)， 4.20(t，J=7.5 Hz， 2H， CH2)， 6.15(s， 1H， 5-H)， 6.89～7.18(m， 3H， ArH)， 10.06(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C11H9N2O2SF3： C 45.52， H 3.13， N 9.65； found C 45.18， H 3.33， N 9.42。

3a： 淡黄色固体，收率14%， m.p.130 ℃～131 ℃；1H NMRδ： 5.10(s, 2H, CH2)， 6.28(s， 1H， 5-H)， 7.01～7.22(m， 4H， ArH)， 9.33(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C12H8N2O2F4： C 50.01， H 2.80， N 9.72； found C 50.15， H 2.90， N 9.68。

3b： 淡黄色固体，收率6%， m.p.145 ℃～146 ℃；1H NMRδ： 5.07(s， 2H， CH2)， 6.30(s， 1H，

表 1 2和3的除草活性*Table 1 Herbicidal activities of 2 and 3

*c=100 μg·mL-1,括号内数据c=10 μg·mL-1

5-H)， 7.02～7.43(m， 3H， ArH)， 9.46(br s， 1H， NH); Anal.calcd for C12H7N2O2F3Cl2： C 42.50， H 2.08， N 8.26； found C 42.63， H 2.21， N 8.19。

3e： 白色固体，收率5%， m.p．103 ℃～104 ℃；1H NMRδ： 5.07(s， 2H， CH2)， 6.23(s， 1H， 5-H)， 6.34(s， 1H， ArH)， 6.38(s， 1H， ArH)， 7.36(s， 1H， ArH)， 9.00(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C10H7N2O3F3： C 46.17， H 2.71， N 10.77； found C 45.97， H 2.41， N 10.86。

3f： 白色固体，收率18%， m.p.154 ℃～155 ℃；1H NMRδ： 3.15(t，J=7.5 Hz， 2H， CH2)， 4.02(t，J=7.5 Hz， 2H， CH2)， 6.15(s， 1H， 5-H)， 683～7.14(m， 3H， ArH)， 8.82(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C11H9N2O2SF3： C 45.52， H 3.13， N 9.65； found C 45.75， H 3.02， N 9.88。

2 结果与讨论

2．1 合成

以三氟乙酰乙酸乙酯和1为原料通过脱水反应合成了2a～2f，3a,3b,3e和3f。为了获得高纯度的目标产物，我们利用分子结构中NH具有较强酸性的特点，在除去溶剂后用氢氧化钠处理残留物，将2和3转变成溶于水的钠盐，然后，用氯仿洗掉其它有机物副产物，水相用稀盐酸酸化至pH=3～4，析出2和3的混合物粗品，然后经50%乙醇重结晶得2。重结晶母液脱溶后经过柱分离，得到3和部分2。

三氟乙酰乙酸乙酯含有两个羰基即酮羰基和酯羰基，酯羰基中由于氧原子的共轭给电子作用，使得羰基碳原子的电正性降低，其反应活性比酮羰基低。同时酮羰基受三氟甲基强拉电子作用的直接影响，使得其羰基碳的电正性进一步增强，更容易接受亲核试剂的进攻。因此，酮羰基的反应活性大于酯羰基的反应活性，原料单取代脲(1)作为亲核试剂首先进攻三氟乙酰乙酸乙酯的酮羰基。1中的两个带孤对电子的氮原子反应活性相差较小，进攻三氟乙酰乙酸乙酯的酮羰基，没有明显位置选择性，因此会生成两种产物。 因为1与取代基相连的氮原子受空间位阻的影响，反应活性稍差，末端的氮原子反应活性稍高，所以2的产率稍高于3，如2a的产率为29%，而3a的产率为14%。

2．2 除草活性

用油菜平皿法或稗草小杯法，按文献[12]方法进行测定，并计算抑制率，其结果见表1。从表1可见，在用药量为100 μg·mL-1时，2a～2f对双子叶植物油菜根长抑制率较高，其中2a， 2b和2d对油菜根长抑制率大于90%，但在用药量为10 μg·mL-1时，对油菜根长抑制率不高；值得一提的是，此类化合物对单子叶植物稗草株高抑制率低于对油菜根长抑制率。通过对比发现3的除草活性较差，在用药量为100 μg·mL-1时，除草活性最好的是3b，对稗草株高抑制率为50%。通过比较发现在此类化合物的3-位引入较大的基团苄基或吡啶甲基可以提高化合物的除草活性。

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