乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化中一氧化氮水平变化的研究

陆建华，高静珍

（天津医科大学第四中心临床学院，天津300140）

IPF是以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱为主要特征的肺间质纤维化疾病。其发病原因复杂，病理特征主要为普通型间质性肺炎改变[1]，但抗炎效果欠佳[2]。NO作为一种细胞信号分子能介导肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞等细胞的增殖和凋亡来参与肺纤维化的形成。本研究检测了乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素及单独应用糖皮质激素治疗前后IPF患者血清一氧化氮（NO）水平及肺功能的变化情况，并分析其相关性，为深入认识IPF的病理机制提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据中华医学会呼吸病学分会制订的“特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）”。选择2010年8月至2011年8月，于我院呼吸内科住院诊断为IPF的患者作为观察对象。排除标准：患严重心肝肾和其他严重全身性疾病者；患有精神系统疾病者；合并糖尿病者；合并肺结核及其他感染性疾病者；入选前3个月曾使用类固醇激素或其他免疫抑制剂；患者治疗途中不愿继续按实验方案治疗及依从性差或失访者。满足上述条件的患者共62例，随机分为联合治疗组32例，激素治疗组30例。平均年龄（62.8±6.2）岁；病程2－3年。两组性别比例、年龄、体重、病程、肺功能改变和胸部CT方面差异无统计学意义。

1.2 研究方法 激素治疗组：用糖皮质激素泼尼松，常规使用片剂，口服，初始剂量每天0.5mg／kg，连续4周；第5周开始为每日0.25mg／kg，连续8周；第13周减量为每日0.125mg／kg，并维持治疗。联合治疗组：给予N－乙酰半胱氨酸（NAC），片剂，温水泡服，每日3次，每次600mg，连续服用6个月。联合服用糖皮质激素泼尼松，剂量同上。

1.3 NO水平检测 收集研究对象治疗前后静脉血，1 500转／分钟离心5分钟，收集上清液，应用硝基四氮唑蓝（NBT）还原法（试剂盒购自南京建成生物）检测治疗前后血清NO水平。

1.4 肺功能检测 应用德国耶格肺功能仪Master Screen PFT）检测治疗前后肺总量（TLC）、肺活量（VC）、一氧化碳弥散量（Dlco）、心肺运动试验血氧饱和度（SaO2）及血氧分压（PaO2）变化情况。

1.5 疗效判定 根据《特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）》标准[3]。显效：治疗后均经两次随访符合以下两项条件：①临床症状改善：活动能力提高、肺部Velcro啰音明显减少；②胸部HRCT显示肺间质病变减轻；③生理功能改善指标符合以下2项以上：肺总量（TLC）或肺活量（VC）增加≥200 mL；一氧化碳弥散量（Dlco）增加≥3mL／（min·mmHg）；心肺运动试验血氧饱和度（SaO2）升高≥4%（或正常）；血氧分压（PaO2）增加≥4mmHg；有效：治疗后均经两次随访符合以下两项条件：TLC或VC变化＜200mL；DLco变化＜3mL／＝min·mmHg）；心肺运动试验SaO2无变化或＜4%；PaO2增加＜4mmHg；深吸气时可闻Velcro啰音。无效：①临床症状加重：咳嗽及呼吸困难加重、平静呼吸时可闻Velcro啰音。②胸部HRCT显示肺间质病变加重（出现蜂窝肺或肺动脉高压征象）；③生理功能恶化指标符合以下2项以上：TLC或VC下降≥200mL；Dlco下降≥3mL／（min·mmHg）；心肺运动试验SaO2下降≥4%；PaO2未增加或下降。

2 结果

2.1 激素治疗组和联合治疗组治疗前后血清NO水平的比较 治疗后两组NO水平均降低，NAC联合糖皮质激素治疗组NO降低显著，肺功能明显改善，差异显著 （P＜0.05），见表1。

2.2 激素治疗组和联合治疗组半年后血气分析及肺功能的比较 各组与其治疗前相比，TLC、VC、Dlco、SaO2、PaO2均明显升高，差异显著（P＜0.05）；治疗后，与激素治疗组相比，联合治疗组TLC、VC、Dlco、PaO2均明显升高，差异显著（P＜0.05）。说明联合治疗组能更加显著的提高患者肺活量、肺总量、一氧化碳弥散量及血氧分压水平，见表1。

表1 两组患者治疗前后血清NO水平及肺功能变化（±s）

表1 两组患者治疗前后血清NO水平及肺功能变化（±s）

与治疗前相比，＊P＜0.05；治疗后，与激素治疗组相比，△P＜0.05

组别 时间 NO（μmol／L） TLC（L） VC（L） Dlco（%） SaO2（%） PaO2（mmHg）激素治疗组 治疗前 51.43 4.19±1.06 2.18±0.44 47.83±17.2 82.35±8.3 56.23±10.12冶疗后 43.56＊ 5.02±1.05＊ 2.78±0.46＊ 50.03±14.2＊ 94.68±3.1＊ 60.37±9.96＊联合治疗组 治疗前 52.40 4.12±1.13 2.19±0.46 47.86±17.1 82.17±7.5 55.62±10.05冶疗后 38.76＊△ 5.46±1.02＊△ 2.96±0.47＊△ 54.31±13.9＊△ 95.16±2.6＊ 65.31±8.94＊△

2.3 激素治疗组和联合治疗组临床疗效的比较两组患者经治疗后其症状均有所改善，其治疗组疗效更加明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组疗效对比（±s）

表2 两组疗效对比（±s）

与激素治疗组相比＊P＜0.05

组别（n） 显效 有效 无效 总有效率（%）激素治疗组（30）9 13 8 73.33联合治疗组（32） 14 16 2 93.75＊

2.4 不良反应 联合治疗组32例患者均未出现糖皮质激素的全身不良反应，全部顺利完成治疗。激素治疗组2例患者出现了不良反应，其中1例血糖升高，l例失眠，不良反应出现率为6.67%（2／30）。

3 讨论

IPF是一种进行性、慢性以及致命性的间质性肺疾病，发病机制极为复杂，目前的研究认为在机体极为复杂的炎性网络中，多种细胞因子之间相互作用，共同促进肺纤维化的形成。肺纤维化初期肺内的iNOS表达上调，促进NO生成。NO一旦生成后会引发一系列的级联反应，如扩张血管，增加毛细血管后微静脉渗出，从而加重肺泡炎性反应及肺组织水肿。NO在气体状态下又能与超氧离子反应生成的代谢产物ONOO－和过氧化亚硝酸（ONOOH），ONOO－为强氧化剂，ONOOH具有细胞毒作用，这些物质均参与肺组织损伤。同时NO作为一种细胞信号分子能介导肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞等细胞的增殖和凋亡来参与肺纤维化的形成。因此，检测NO水平成为间接评估肺纤维化的主要指标之一。

特发性肺纤维化迄今为止无特效的治疗方法，60年前糖皮质激素开始治疗特发性肺纤维化，但因糖皮质激素药物的不良反应大并没有质的跨越，糖皮质激素治疗不能基本改变特发性肺纤维化患者的预后，探讨新的治疗方案改善特发性肺纤维化的不良预后，是所有医务工作者今后研究的方向[4，5]。目前的研究表明，替米沙坦联合泼尼松治疗肺纤维化疗效显著，能够明显改善患者的肺功能及临床症状[6]。另有研究表明应用大剂量乙酰半胱氨酸类药物治疗IPF，可以在一定程度上改善患者临床症状，延缓疾病发展。本临床研究初步证实单独应用糖皮质激素治疗能够降低IPF患者NO水平，改善肺功能，与文献报道一致。更重要的是我们观察到NAC联合服用糖皮质激素泼尼松降低IPF患者的NO水平更为显著，肺功能改善更为明显。且血清NO水平的降低与IPF患者肺功能改善情况成负相关趋势，检测NO水平的变化情况可作为评价肺功能改善的指标之一。

[1]Ley B，Collard HR.Risk prediction in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2012，185（1）：6.

[2]King TE，Pardo A，Selman M.Idiopathic pulmonary fibrosis[J].Lancet，2011，378（9807）：1949.

[3]中华医学会呼吸病学分会.特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）[J].中华呼吸结核杂志，2002，25（1）：11.

[4]佘巍巍，杨新官.糖皮质激素治疗与特发性肺纤维化患者生存期的相关性[J].中国老年学杂志，2010，30（21）：3173.

[5]吕 静，郭丽萍.特发性肺纤维化治疗进展[J].国际呼吸杂志，2010，30（22）：1399.

[6]仇毅洲.替米沙坦联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化的临床研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2012，20（7）：1127.