咪唑立宾对难治性原发性肾病综合征疗效观察

张苗，朱微，刘佳，邢昌赢

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院肾脏科，江苏南京 210008;2.南京医科大学第一附属医院肾脏内科，江苏南京 210008)

原发性肾病综合征(NS)最基本特征是大量蛋白尿(≥3.5 g·d-1)，首选治疗药物是糖皮质激素，但是部分NS患者对糖皮质激素呈依赖性(激素治疗有效，但撤药过程中复发2次或以上)或抵抗性(应用糖皮质激素1 mg·kg-1·d-1治疗达12周，无效)，被称为难治性 NS［1-2］。咪唑立宾(mizoribine，MZR)作为一种免疫抑制剂主要用于器官移植排斥反应，也用于治疗狼疮性肾炎、类风湿性关节炎，近来有用于治疗原发性肾炎的报道。在此，我们报道应用MZR治疗难治性原发性NS的观察结果。

1 对象与方法

1.1 观察对象

根据上述诊断标准，2008年6月至2010年7月我们收治难治性原发性NS患者11例，其中男2例，女9例;年龄23～66岁，平均34.3岁。全部患者接受经皮肾穿刺活检，病理类型为系膜增生性肾炎(MsPGN)2例，膜性肾病(MN)2例，IgA肾病(IgAN)7例。

1.2 治疗方法

MZR(日本旭化成制药株式会社，商品名:布累迪宁)150 mg每日1次或分3次口服，疗程6个月。口服泼尼松(PSL)0.8～1 mg·kg-1·d-1维持8～12周，以后每2周减原剂量的10%，减至30～40 mg·d-1，继续服用4～6周后每周减5 mg。高凝患者加用抗凝治疗，血脂升高患者加用降脂药物。

1.3 疗效判断标准［3］

完全缓解:24 h尿蛋白≤0.3 g，血清白蛋白≥35 g·L-1，血肌酐正常。部分缓解:24 h尿蛋白较基础值减少50%以上且＜3.5 g，血清白蛋白≥30 g·L-1，血肌酐正常。无效:尿蛋白定量＞2.1 g·L-1或下降未达到50%，NS症状未缓解。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 治疗前后实验室检查结果

与治疗前比较，治疗3、6个月患者24 h尿蛋白定量均明显降低，血清白蛋白明显升高(P＜0.05)。血肌酐治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 MZR治疗前后实验室检查结果比较±s，n=9)

表1 MZR治疗前后实验室检查结果比较±s，n=9)

a与治疗前相比，P＜0.05

个月观察指标 治疗前 治疗3个月 治疗6 24 h尿蛋白定量/g 3.36±0.44 2.03±0.92a1.18±0.80a血清白蛋白/g·L-1 27.5±3.73 33.0±2.12a34.1±1.80a血肌酐/μmol·L-1 99.7±5.93 87.3±6.93 98.2±7.14血总胆固醇/mmol·L-17.82±1.62 6.54±0.95a7.22±0.53a

2.2 临床缓解率

根据完全缓解与部分缓解的病例总和除以病例总数计算得出治疗有效率。MZR治疗6个月时患者的总有效率为55.6%。各病理类型的有效率分别为:MsPGN 50%，MN 50%，IgAN 60%。全部病例中，MZR 150 mg每日分3次用药的7例患者有效率为42.9%，其余每日1次用药患者的有效率为100%。

2.3 激素减量效果

本研究中，患者激素使用量与治疗前的(50.0±6.12)mg·d-1相比较，治疗3个月为(38.9±8.21)mg·d-1(P＜0.05)，治疗6个月为(20.8±8.01)mg·d-1(P＜0.05)，均按计划顺利减量。

2.4 不良反应

本研究中未发现肝肾功能损害及其他不良反应。

3 讨 论

糖皮质激素是治疗NS的主要药物，病理类型为微小病变型肾病(MCD)或MsPGN的大部分患者对激素敏感，小部分表现为难治性NS。而病理类型为MN、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、IgAN的患者激素治疗效果往往不理想，为难治性NS。治疗这类NS患者常常需要糖皮质激素联合应用免疫抑制剂［4］。

MZR是1971年在霉菌Eupenicillum Brefeldianum培养物中提取的咪唑类核苷，相对分子质量为259.22。进入机体后，被腺苷激酶磷酸化而变成有活性的磷酸化物。通过非竞争性抑制肌苷酸脱氢酶与尿苷酸合成酶，从而抑制嘌呤合成过程中的肌苷酸(IMP)、鸟苷酸(GMP)途径，抑制 RNA和 DNA合成［5-6］。

近年来，国内相关动物实验报道，MZR通过上调p27 Kipl的蛋白表达，有效抑制系膜细胞增生，作用时相在G1/S期转化，即阻止细胞从G1期进入S期［7］。此外，也有国内报道表明，MZR能明显抑制急性Thy1肾炎大鼠系膜细胞增殖，减少尿蛋白，其对急性Thy1肾炎的治疗作用至少部分是通过下调血小板源生长因子-β的表达实现的［8］。MZR对尿蛋白的降低作用最初在国外得到了实验验证［9］，据报道，在临床上MZR对激素抵抗性NS和依赖性NS也是有效的免疫抑制剂［10］。最近研究发现，MZR的治疗效果与其血药浓度有关，MZR的标准用药方法基本上为每日150 mg分3次用药，在此用药方法时得到的MZR血药浓度Cmax大致为0.6 μg·ml-1。然而，MZR 阻碍人体淋巴细胞反应 50% 时的血药浓度为 1.0 μg·ml-1［11］，因此每日150 mg分3次用药时达不到有效的血药浓度［12］。另外，关于血药浓度和治疗效果，MZR通过14-3-3蛋白的新作用受到了广泛关注。有体外研究确认由于MZR和14-3-3蛋白的相互作用，通过糖皮质激素受体的激素增强作用，实现此效果需要2.6 μg·ml-1以上的血药浓度［13］。本研究中，通过 MZR 150 mg每日1次或分3次用药，患者的蛋白尿均得到了明显的改善，治疗6个月患者的总有效率为55.6%，此结果显示MZR与口服环磷酰胺(CTX)治疗难治性NS的有效率(59%)大致相同［14］。从本研究MZR 150 mg每日1次与分3次用药患者的总有效率以及24 h尿蛋白平均减少率的结果看，每日1次用药比分3次用药有效性明显提高。

从病理类型来看，本研究中MZR治疗IgAN患者的有效率为60%，显示了MZR治疗IgAN的可能性，这与最近国内研究报告MZR和氯沙坦治疗IgAN均有降低蛋白尿、稳定肾功能作用［15］的结论是一致的。

在肾功能保护上，MZR对肾间质的纤维化有抑制作用［16-17］。MZR通过抑制 IMPDH而增加细胞内ATP，改善小胞体压力，促使肾小球上皮细胞Nephrin的生产增强。此外，也有MZR通过恢复细胞内能量平衡来改善、维持肾小球基底膜形态的报道［18］。本研究中没有发现患者肾功能低下，因此推测在治疗期间MZR在肾功能保护上也发挥了其相应的作用。

然而，本研究还存在不足之处，如观察期不够长、没有足够的观察病例与未设对照组。但是在目前国内缺乏大样本和前瞻性研究的情况下，本研究为临床医生初步提供了治疗原发性难治性NS有效用药的选择。

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