局部晚期鼻咽癌不同诱导化疗方案联合同期放化疗的临床研究

张佩娟 邹进军 万海涛 于 兰 张 真 韩淑红

局部晚期鼻咽癌单纯放疗预后差，虽然同期放化疗已成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案，但远处转移率成为主要治疗失败原因［1］。有研究显示诱导化疗能够降低远处转移率［2］。因此诱导化疗联合同期放化疗是目前研究的热点，以期望提高生存率。FP方案是诱导化疗的标准方案，但其急性黏膜反应明显，且未能提高患者生存。文献报道长春瑞滨和顺铂对头颈部肿瘤有效率高且不良反应低，因此采用NP与FP两种方案诱导化疗，联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，观察两组的毒性不良反应和疗效。

材料与方法

1．一般资料:入选标准:未行化疗、放疗、手术及分子靶向治疗;经病理学证实为鼻咽癌患者;Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期(2002年AJCC分期);初治患者年龄18～80岁;KPS评分60～100分，预计生存时间＞3个月;肝、肾功能、血液系统功能均正常、心电图无明显异常;自愿签署知情同意书;愿意接受随访。2005年1月～2009年10月收治的局部晚期鼻咽癌患者74例，按随机数字表法分为NP方案化疗组(NP组)和FP方案化疗组(FP组)。患者年龄20～67岁，男性56例，女性18例。NP组患者38例，中位年龄45．6岁，FP组患者36例，中位年龄43岁。两组临床资料相近，具有可比性，差异无统计学意义(P＞0．05)(表1)。

表1 两组局部晚期鼻咽癌患者的临床资料比较

2．治疗方法:(1)诱导化疗:两组均给予诱导化疗2周期。NP组采用长春瑞滨25mg/m2，d1、d8，静脉滴注，顺铂25mg/m2，d1～d3，静脉滴注。FP组采用氟尿嘧啶500mg/m2d1～d5，CIV和顺铂25mg/m2，d1～d3，静脉滴注。化疗期间给予止吐、保护消化道黏膜和营养支持等治疗。所有患者化疗前后均检查血常规、肝、肾功能、心电图。化疗每3周重复，2周期后评价原发灶和颈部淋巴结转移灶疗效，并诱导化疗结束后3周行同期放化疗。(2)同期化疗:化疗于放疗第1天开始，NP组采用长春瑞滨 25mg/m2，d1、d8，静脉滴注，顺铂25mg/m2，d1～d3，静脉滴注。FP组采用氟尿嘧啶500mg/m2d1～d5，CIV和顺铂25mg/m2，d1～d3，静脉滴注。两组均21天为1周期。(3)同期调强放疗:放疗前行鼻咽CT，鼻咽和颈部MRI检查。放疗采用直线加速器6MV－X线照射，靶区定义参考ICRU第50、62号报告原则。采用剂量体积直方图优化剂量曲线，使95%PTV接受处方剂量，重要组织器官如眼、脊髓等受照剂量均在耐受范围内。放疗采用常规分割，2Gy/次，1次/日，每周5次，鼻咽部适形调强放疗72～76Gy/36～38f。有局部残留则γ刀加量5Gy。颈部淋巴结区预防照射量为50Gy/25f，肿大淋巴结则加量至60～70Gy/30～35f。颈部肿块＞6cm者放疗期间加用高频热疗2次/周，若仍有淋巴结残留则放疗结束3个月后行颈部淋巴结清扫术。

3．近期疗效和不良反应评价:治疗期间每周用间接鼻咽镜检查鼻咽肿物1次，同时测量颈部淋巴结的消退情况。每两周期进行全面的体格检查(包括颈部淋巴结触诊)、颈部彩超检查及肿瘤病灶测量。放疗前、中、放疗后及放疗结束后3个月，行头颈部CT/MRT检查以评价客观疗效。采用RESICT标准评价近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)和进展(PD)，有效率(RR)=CR+PR。皮肤和口腔、咽黏膜急性放射损伤采用RTOG分级标准。化疗不良反应按常见术语标准3．0版评价。

4．随访:随访采用门诊复查、住院复查及电话、信函随访，前2年每3个月进行1次。以后每半年1次。复查血常规、肝肾功能、头颈部CT/MRI、颈腹部彩超、X线胸片、纤维鼻咽镜、骨ECT(远处高危者)并记录不良反应。治疗后定期随访，计算3年生存率、无瘤生存率、无局部区域复发生存率及无转移生存率。

5．统计学方法:生存期为化疗开始至死亡或末次随访时间，末次随访时仍存活者生存时间计算截尾值。统计学数据处理采用SPSS 13．0软件包，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。生存率采用Kaplan－Meire法，Log－rank检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

1．治疗完成情况:74例患者均完成两周期诱导化疗及同步放化疗。其中NP组3例患者完成两个周期同期化疗，35例患者完成3个周期同步化疗。FP组5例患者完成两个周期同期化疗，31例患者完成3个周期同步化疗。NP组2例，FP组8例同期化疗延迟时间＞1周，NP组2例，FP组5例同期化疗延迟时间＞两周，两组病例化疗依从性比较差异有统计学意义。

2．近期疗效:同期放化疗后3个月，评价疗效，两组有效率均为100%。(1)鼻咽部肿瘤缓解情况:NP组CR36例，PR 2例，FP组CR 32例，PR 4例。两组的鼻咽部肿瘤完全缓解率分别为94．7%、88．9%(P＞0．05)。NP组N0患者3例，FP组N0患者2例，参加区域淋巴结疗效评估患者分别为35例和34例。(2)区域淋巴结缓解情况:NP组CR 33例，PR 2例，FP组CR 30例，PR4例，两组的区域淋巴结完全缓解率分别为 94．3%、88．2%(P ＞0．05)。两组近期疗效相似，差异均无统计学意义。

3．生存率:随访时间5～60个月，中位随访46个月，随访至2012年10月。两组随访率100%。NP组和FP组3年总生存率、无瘤生存率、无局部、区域复发生存率、无远处转移率相似，差异无统计学意义，分别为 84．2%(32/38)和 75．0%(27/36)(P ＞0．05)、71．1%(27/38)和 61.1%(25/36)(P ＞ 0.05)、89.5%(34/38)，88．9%(32/36)(P ＞ 0．05)和81.6%(31/38)和 72．2%(26/36)(P ＞0．05)。

4．不良反应:两组常见的不良反应主要是血液学毒性、消化道反应、皮肤黏膜反应和肝损伤。NP组患者的恶心呕吐、黏膜反应明显低于FP组，血液学毒性、皮肤炎及肝损伤两组比较，差异无统计学意义(表2)。

表2 两组患者不良反应比较

讨 论

70%鼻咽癌诊断时已是局部晚期，综合治疗是晚期鼻咽癌的主要治疗手段［3］。同步放化疗是局部晚期鼻咽癌目前的标准治疗方案，多项临床研究显示同步放化疗较单纯化疗及单纯放疗能提高患者的生存率［4，5］。但同步放化疗后的局部晚期鼻咽癌患者远处转移率高达36%以上，已成为治疗失败的重要因素［6］。目前多项随机临床研究均显示了诱导化疗可消灭远处微小转移灶，降低远处转移率［7］，而且已有Ⅱ期临床研究结果显示，诱导化疗联合同期放化疗可使局部晚期鼻咽癌患者生存获益［8］。因此诱导化疗联合同步放化疗成为局部晚期鼻咽癌新的研究热点，期望降低远处转移率，提高患者生存。FP方案是目前鼻咽癌常用的诱导化疗方案，但5－FU化疗后多数患者黏膜反应明显，联合放疗时患者口腔黏膜损伤加重，导致患者耐受性及临床依从性降低，且未提高患者总生存。近年来TP方案诱导化疗取得了较PF方案更高的有效率，但其血液学毒性发生率明显升高［9］。Chua等［10］使用 TP 方案治疗复发转移鼻咽癌，78．9%的患者出现4度中性粒细胞减少。因此需进一步探索新的有效且患者耐受性好的诱导及同期化疗方案。长春瑞滨单药对头颈部肿瘤的有效率高达30%，长春瑞滨联合顺铂治疗鼻咽癌的有效率为71．4%，而且对FP方案治疗失败的病例有效率达41%［11］。本研究采用NP与FP两种方案诱导化疗+同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，结果显示NP组及FP组诱导化疗后及同期放化疗后的有效率均为100%，两组患者肿瘤完全缓解率相似，近期疗效比较无统计学差异(P＞0．05)。NP组和FP组的3年总生存率、无瘤生存率、无局部、区域复发生存率及无远处转移率分别为84．2%和75．0%、71．1%和61．1%、89．5% 和 88．9%、81．6% 和 72．2%，两组结果差异无统计学意义(P＞0．05)。

本研究中两组常见不良反应是血液学毒性、消化道反应、皮肤黏膜反应和肝损伤。NP组的恶心、呕吐、黏膜反应NP组明显低于FP组，尤其是Ⅲ～Ⅳ度反应。在血液学毒性、皮肤炎及肝损伤方面两组差异无统计学意义。在治疗完成情况方面，两组患者均完成两周期诱导化疗(P＜0．05)。在同期放化疗中，NP组化疗依从性好于FP组。FP组的Ⅲ度以上的恶心呕吐、黏膜反应明显导致患者化疗延迟，临床治疗依从性下降。NP组的Ⅲ～Ⅳ度白细胞计数降低21%，血小板降低5．3%，与FP组相似，血液学毒性不良反应明显低于文献报道的TP方案［9］。

适形调强放疗是近年广泛应用于头颈部肿瘤尤其是鼻咽癌的放疗新技术。IMRT与常规二维放疗及3DCRT相比，具有适形度高，物理剂量分布优势，最大限度的提高了肿瘤控制率，且能降低周围正常组织的照射剂量，有效保护唾液腺、皮肤、黏膜和其他邻近正常组织［12］。本研究中应用IMRT的NP组和FP组的3年局部控制率分别为89．5%和88．9%，均较常规放疗高。两组患者Ⅲ～Ⅳ度的黏膜炎发生率为13．2%和33%，较常规二维放疗明显减少。汪晓洁等［13］采用FP方案诱导化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的Ⅲ～Ⅳ度的口腔黏膜炎发生率为38．1%高于本研究中FP组的33%，主要原因可能与采用放疗技术不同有关。

本研究结果表明，NP方案诱导化疗联合同期放化疗，取得了较好的疗效3年无复发生存率为87.1%，3年总生存率为82．3%，高于文献报道的单纯放疗或同步放化疗［14，15］。NP方案诱导化疗联合同期放化疗的3年总生存率、无瘤生存率、无局部、区域复发生存率及无远处转移率结果均高于FP方案，其差异无统计学意义，可能与入组病例数较少有关。NP方案诱导化疗联合同期放化疗的不良反应较FP方案轻，较氟尿嘧啶类、紫杉类药物的腹泻、口腔炎和黏膜炎等毒不良反应轻，患者耐受性及临床依从性较好。

综上所述，NP方案诱导化疗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床疗效及生存率与PF方案相似，毒不良反应较低，患者临床依从性好，是值得进步扩大病例数，进行多中心的随机研究来探索和证实。

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