肺癌抗血管生成治疗研究现状及进展

马春华 于海鹏 郭志

肺癌抗血管生成治疗研究现状及进展

马春华 于海鹏 郭志

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。放化疗是晚期肺癌的标准治疗方式，但患者生存期仍维持在较低水平。研究发现肿瘤的发生及发展依赖肿瘤血管形成。血管内皮生长因子及其受体是重要的血管生成调节因子，参与肿瘤形成及发展的多个过程。抗肿瘤血管生成治疗为肺癌的综合治疗开辟新的途径。本文就肺癌抗血管生成治疗研究的现状及进展做一综述。

肺癌；血管生成；血管内皮生长因子；治疗

肺癌是当今世界对人类健康威胁最大的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升，我国肺癌患病绝对人数为全世界第1位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌总数的80%。大部分肺癌患者确诊时已属肿瘤晚期，失去手术治疗机会。虽然放、化疗在晚期NSCLC治疗方面疗效确切，但疗效仍维持在较低的水平，有效率仅20%～40%，5年生存率只有8%～12%[1]。肿瘤对放疗及化疗药物不敏感是晚期NSCLC治疗失败的主要原因之一，临床上迫切需要有新的方法联合治疗晚期NSCLC。

1971年美国学者Folkman教授提出了“肿瘤生长和转移依赖血管生成，阻断血管生成是遏制肿瘤生长的有效策略”这一学说[2]。抗肿瘤血管生成治疗的概念一经提出，各学科在肿瘤血管生成机制及抑制肿瘤血管生成方面进行大量的科学研究，试图寻找抗肿瘤血管生成行之有效的方法。1997年Folkman实验室的O'Reilly等[3]从培养的小鼠内皮细胞瘤（EOMA细胞）上清液中分离纯化获得的一种内源性血管生成抑制剂内皮抑素（endostatin，ES），它能特异性抑制病理性血管内皮细胞生长，进而抑制肿瘤血管生长，达到抑制肿瘤生长和转移的作用。内皮抑素能使肿瘤细胞迅速凋亡，具有广谱的抗肿瘤作用，且没有明显的毒性反应，最有希望成为新一代的抗肿瘤药物。为此，国内、外学者积极开展诸多基础和临床实验研究[4-5]证明，肿瘤新生血管对于其生长、浸润和转移具有十分重要的意义，抑制新生血管的生成可使肿瘤细胞进入休眠状态，并可诱导其凋亡。因此，针对肿瘤血管生成为靶点的治疗成为重要的临床抗肿瘤治疗的新途径，并取得较大的进展。本文就肺癌抗血管生成治疗研究的现状及进展做一综述。

一、肿瘤血管生成的机制

肿瘤血管生成是一个复杂的多阶段的过程，包括肿瘤细胞与机体血管的共选择(coopertion)、血管新生(angiogenesis)、血管发生(vasculogenesis)、血管套叠(intussusception)4个方面[6]。关于肿瘤血管生成的调控，Hanahan等[7]提出了“血管生成开关平衡假说”，认为血管形成过程受到开关的调节。正常组织血管生成的促进因子与抑制因子处于动态平衡，而肿瘤组织使该生理平衡失衡。促血管生成因子(proangiogenesis factor)主要包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子(transfoming growth factor,TGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)和胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)等。血管生成抑制因子(anti-angiogenesis factor)主要包括血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、血小板因子-4(PF-4)、凝血酶敏感蛋白-1 (TSP-1)、干扰素-α(IFN-α)和金属蛋白酶抑制剂(MMP)等。促血管生成因子和血管生成抑制因子二者间的平衡状态决定血管的生成或抑制。当肿瘤体积在1～2mm3以下时，其可通过被动弥散获得生长所需的氧和营养物质,以维持自身的生存。但随着肿瘤瘤体的增大，肿瘤内部细胞出现缺血、缺氧，部分肿瘤细胞坏死，尚存的肿瘤细胞在缺血、缺氧、PH值降低等因素刺激下上调促血管生成因子和/或下调血管生成抑制因子，导致正、负血管生成因子的平衡被打破，肿瘤的血管生成是肿瘤发生发展过程中的病理失衡。肿瘤衍化微血管内皮细胞(tumor derived microvascular endothelial cells, TdMEC)来源于机体正常血管内皮细胞，其在上述因子平衡失调的诱导下发生增殖和迁移，最终肿瘤微血管形成[8]，这一过程称为血管新生(angiogenesis)。骨髓来源的血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cells)和造血干/祖细胞(haematopoietic stem/ progenitor cells)在肿瘤分泌的促血管生成因子的作用下，在肿瘤内定植并向其内部迁移，形成新血管，称之为血管发生(vasculogenesis)[9]。肿瘤血管在肿瘤间质内进一步迁移、牵插称为血管套叠(intussusception)。

肿瘤微血管生成为肿瘤提供了生长所需的氧和营养物质，同时也为肿瘤细胞扩散提供了重要途径[10-11]。肿瘤转移主要包括：(1)原发瘤增殖、肿瘤新生血管生长，瘤细胞侵袭基底膜、进入血管或淋巴管；(2)肿瘤细胞避开宿主的免疫应答，在循环系统中形成瘤栓并转运到远处的靶器官；(3)肿瘤细胞在靶器官形成微小转移灶，肿瘤血管形成，转移癌灶增殖。在肿瘤发生侵袭转移的过程中，微血管生成自始至终发挥着重要作用，新生血管的形成是肿瘤增殖、侵袭和转移的必要条件。

在促血管生成因子中，VEGF是最潜在和特异的生长因子，它由肿瘤细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞合成，并通过自分泌、旁分泌方式特异作用于血管内皮细胞上的受体，具有促进内皮细胞生长、增殖、迁移、细胞外基质降解、血管管型结构形成等作用[12]。在新生血管中，对于血管内皮细胞VEGF还有强大的抗凋亡作用，能抑制内皮细胞的老化和凋亡。VEGF还可通过产生NO，松弛血管平滑肌，调节内皮细胞依赖性的血管舒张，调节血管张力，增加微静脉、小静脉的通透性，促进血浆纤维蛋白原、血管收缩因子和凝血因子的外渗。VEGF尚可促进血管活性分子的产生，促进淋巴内皮细胞生长和抑制肿瘤细胞凋亡[10]。

二、肿瘤微环境的概念

20世纪70年代Folkman教授指出[13]：生长的肿瘤为了能够超出被动扩散所限制的距离（1～2 mm3），必须获得新生的血管。血管源性表型的“开关”允许肿瘤快速伸展，这个所谓的“血管生成开关”受周围的因子或者遗传学改变的调控，上调血管生成刺激因子和/或下调血管生成抑制因子。在肿瘤不断生长过程中，肿瘤血管不断出现新生和凋亡，但这一动态过程基本上都是在促血管生成因子占绝对优势的条件下进行的。这样所生成的血管在形态和功能上与正常血管明显不同[14]。肿瘤新生血管具有如下特点：肿瘤新生血管生成不成熟，缺乏结构的完整性和细胞间连接，管壁薄弱，仅排列一层内皮细胞，缺乏平滑肌，基底膜不完整或缺如；肿瘤血管的内部结构紊乱，多形成窦状血管、巨大毛细血管，血管排列紊乱、扭曲变形，存在异常的动静脉瘘等，导致血管内无效循环增加，氧含量通常较低；肿瘤血管结构缺乏完整性而呈高通透性的特点；肿瘤血管壁不仅由内皮细胞组成，也掺入有肿瘤细胞在血管壁上，由瘤细胞和血管内皮细胞相间排列在肿瘤血管壁上共同围成肿瘤的血管腔；由于肿瘤血管结构的不正常、缺乏侧支循环潜能及有效毛细血管密度下降，促进了肿瘤乏氧和酸中毒。肿瘤血管的上述特点导致肿瘤细胞生长所需的营养物质供应不足，肿瘤细胞特别是处于肿瘤中心的肿瘤细胞总是处于一种乏氧状态。从而提出了肿瘤微环境(tumor microenvironment)的概念[15]，所谓肿瘤微环境是指肿瘤在生长过程中，由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后形成的肿瘤细胞生长的特殊环境，这一环境具有肿瘤组织内血供不平衡、间质压力较正常组织高、营养物质相对缺乏的特点。而形成这些特点的主要原因就是促血管生成因子和血管生成抑制因子的平衡失调并向前者偏斜。

三、抗肿瘤血管生成治疗的药物

目前关于肿瘤血管靶向治疗的研究主要在肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor,TAI)和肿瘤血管靶向制剂(vascular targeting agent,VTA)两方面[16]。TAI旨在通过抑制肿瘤新生血管来阻止肿瘤生长，目前该方面的药物研发成果较多，并已进入各期临床实验，而VTA则是通过有选择性的快速破坏肿瘤组织中已生成的血管来消灭肿瘤，对治疗大体积肿瘤比较有效，近年来也逐渐引起重视。

根据肿瘤血管形成机制，目前针对抗肿瘤血管形成的分子靶向药物主要有以下途径[17-18]：阻断促血管生成因子表达并增加血管生成抑制因子表达；抑制血管新生刺激因子、血管生长因子与其受体的结合，干扰细胞间信号传导；抑制血管新生激活因子来阻止内皮细胞的增殖；将基质金属蛋白酶作为治疗的靶点，抑制细胞外基质和基底膜的降解。目前TAI主要分为血管内皮生长因子（VEGF）类、组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）类、血管抑素类、内皮抑素类、整合素类等。贝伐单抗是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，抗体片段和全长抗体都能够结合并阻断VEGF-A的所有生物学活性，是用于抑制血管生成的首个药物, 在进展期肺癌中取得确切的临床疗效[19]。重组人血管内皮抑素注射液(recombinant human endostatin ，rh-endostatin, Endostar,代号YH-16,商品名:恩度)是由我国学者罗永章等通过改变血管抑素的氨基酸序列，自主创新研发的一种新型人血管内皮抑素，具有良好的抗肿瘤血管生成作用,其与化疗联合应用治疗晚期NSCLC已取得了较好的效果。

VTA的作用机制是以快速而选择性的损伤实体瘤既存血管的内皮细胞，使肿瘤细胞因缺乏养料和氧气而迅速大面积坏死，这对于治疗较大体积的肿瘤有显著疗效。VTA类药物按照药物作用方式不同可分为小分子类VTA和生物类VTA[20]。

四、联合抗肿瘤血管生成治疗

最近一些研究探讨了将肿瘤的抗血管生成治疗与肿瘤的放疗、化疗联合进行抗肿瘤治疗后所产生的效果良好。研究结果提示肿瘤的抗血管生成治疗对于放、化疗而言有协同作用[21-24]。Jain[25]提出抗肿瘤血管生成治疗在抑制新生血管形成的同时具有改建肿瘤紊乱的血管网，减少不成熟、无功能血管的数量，使之结构和功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低血管通透性和组织间液压（IFP）来增加血流灌注，减少了耗氧肿瘤细胞和内皮细胞的数量来减少氧气的总需求量，提高局部氧分压。对于产生这一现象的原因，多数学者[26-27]认为抗肿瘤血管生成的药物可以使得肿瘤血管及微环境正常化，使得血管结构变得规则、血管基底膜完整、血管周围支持细胞增多，从而使血管供应营养物质能力增强，增强抗侵蚀能力。化疗药物更容易作用于肿瘤，肿瘤细胞对放、化疗更加敏感。因此，抗肿瘤血管生成治疗联合传统治疗方式显示出良好的前景。

五、总 结

抗肿瘤血管治疗，归根结底是恢复促血管生成因子和血管生成抑制因子二者间平衡关系这一目标上来。当两者的平衡恢复后，肿瘤内异常微血管逐渐凋亡，新生血管在这种平衡下能够达到类似正常化的状态。肿瘤血管及微环境正常化的意义在于肿瘤血管的正常化对于肿瘤治疗而言非常重要。肿瘤的血管分布存在异质性的特点，导致肿瘤细胞的供血必然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对放射治疗及化疗药物敏感性下降，这一特点限制了传统抗肿瘤治疗的疗效。最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效应。从这一方面来讲，肿瘤血管的正常化可以增加抗肿瘤细胞毒性药物的疗效。

综上所述，抗血管生成的肿瘤生物治疗研究呈现出良好的应用前景，研究抗肿瘤血管生成治疗和传统治疗方案联合治疗肺癌的前景是令人鼓舞的。通过深入研究药物的作用机制，探索并优化抗血管生成治疗与传统治疗方式的联合治疗肺癌，将造福更多的肺癌患者。

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The Progress of Anti-angiogenesis Therapy for Lung Cancer

Ma Chunhua1,Yu Haipeng2 ,Guo Zhi2
1Department of Intervention, Tianjin HuanHu Hospital, Tianjin cerebral vascular and neural degenerative disease key laboratory, Tianjin 300060, China
2Department of Intervention, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy ,Tianjin 300060, China

Lung cancer is one of the most common malignant tumor in the world. Radiotherapy and Chemotherapy are the standard treatments of Lung Cancer, but the patient survival time remains at a lower level. Studies found that the tumor's occurrence and development relay on angiogenesis. Vascular Endothelial Growth Factor and its receptor are important angiogenesis adjustment factors,which are involved in tumor formation and development of multiple processes.Anti-angiogenesis therapy opens up new avenues for the treatment of Lung Cancer . The paper make a summary of the research present situation and progress of anti-angiogenesis therapy for Lung cancer.

Lung cancer ; Angiogenesis ; Vascular endothelial growth factor ; Therapy

2013-06-17）

（本文编辑：黄强）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.03.017

30060 天津环湖医院(马春华)；30060 天津医科附属肿瘤医院(于海鹏，郭志)

郭志，Email: cjr.guozhi@vip.163.com