阿司匹林预防心血管疾病的研究进展

张渊 夏慧玲 王天浩

(复旦大学附属中山医院全科医学科，上海 200032)

阿司匹林作为应用最为广泛的一种抗血小板药物，常用于预防血栓及动脉粥样硬化，是防治心血管疾病的常用药物。然而，阿司匹林亦被称为“双刃剑”，它在防治心血管疾病的同时，也有引起消化道、颅脑等部位出血的可能。本文对近年来阿司匹林用于防治心血管病的研究进展作一综述，指导其临床应用。

1 阿司匹林用于心血管疾病的预防

1.1 阿司匹林用于心血管疾病的二级预防 心血管事件高风险的患者长期服用阿司匹林可以使严重心血管事件包括非致命性心肌梗死、卒中和血管性死亡的年风险率降低约25%[1]，以消化道出血为主的颅外出血的发生则较少见[2]。大型荟萃分析[3]证实，阿司匹林可有效预防冠脉疾病、卒中和外周动脉病变患者再次发生心血管事件。

1.2 阿司匹林用于心血管疾病的一级预防 有关阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用，目前各项研究的结果不一致。2009年，抗血栓治疗试验协作组(Anti-thrombotic Trialists’Collaboration，ATT)对6项阿司匹林一级预防试验[包括英国医师研究(BDT)、美国医师研究(PHS)、血栓形成预防试验(TPT)、高血压最佳治疗研究(HOT)、一级预防研究(PPP)和妇女健康研究(WHS)，共计95 000例患者进行的荟萃分析结果显示，阿司匹林组330 000人年发生严重心血管事件1671例(平均每年0.51%)，对照组330 000人年中有1883例(平均每年0.57%)，前者较后者降低12%[相对危险度(RR):0.88, 置信区间(95%CI):0.82～0.94,P=0.0001]，其中，阿司匹林组的严重冠脉事件发生率较对照组降低18%(每年0.28% 比 0.34%, RR:0.82, 95%CI :0.75～0.90,P<0.0001)，主要是非致命性心肌梗死的发生率降低(每年0.18% 比 0.23%, RR:0.77, 99%CI: 0.67～0.89,P<0.0001)；脑卒中发生率方面，两组差异无统计学意义(每年0.20% 比0.21%，RR：0.95, 95%CI :0.85～1.06,P=0.4)；此外，两组总病死率差异亦无统计学意义(每年0.19% 比0.19%，RR:0.97, 95%CI:0.87～1.09,P=0.7)[3]。

1.2.1 阿司匹林一级预防心血管疾病的性别差异 2006年Berger等[4]的荟萃分析显示，应用阿司匹林后，女性心血管事件及缺血性卒中减少，比数比(OR，危险度不时可视作RR)分别为0.88( 0.79～0.99)、0.76(0.63～0.93)，但心肌梗死发生率及心血管病死率无明显改变；男性心血管事件及心肌梗死减少，比数比(OR)分别为0.86(0.78～0.94)、0.68(0.54～0.86)，而缺血性卒中发生率及心血管病死率无明显改变。以上提示，阿司匹林可能更有益于预防男性心肌梗死及女性缺血性卒中的发生；关于阿司匹林作用的性别差异机制目前尚无定论，Berger等[4]认为，可能与男女性体内阿司匹林的代谢不同或不同性别心肌梗死和卒中的发生率不同有关。

1.2.2 阿司匹林对糖尿病患者心血管疾病的一级预防 糖尿病患者发生心肌梗死和卒中的风险是普通人群的2倍[5]，这可能与糖尿病使血小板活性增强、血管内皮功能损害及冠脉内血栓形成增加等机制相关[1]。早期糖尿病视网膜病变治疗研究(ETDRS)、无症状性糖尿病动脉疾病进展预防研究(POPADAD)、日本糖尿病患者动脉粥样硬化一级预防试验(JPAD)都是关于阿司匹林对糖尿病患者心血管病的一级预防研究，但这三项试验均未能肯定阿司匹林在冠脉心脏疾病事件(包括致命性和非致命性)、卒中或因冠脉心脏疾病死亡等方面的作用[6]。另外，2009―2010年多项包含糖尿病亚组研究的荟萃分析[6]显示，虽然应用阿司匹林后冠状动脉性心脏疾病事件和卒中相对危险度有一定程度下降(前者10%～15%，后者10%～17%)，但都缺乏统计学意义；而阿司匹林对总病死率的影响也不确定。

2 阿司匹林引起的不良反应

2.1 阿司匹林引起不良反应的机制 阿司匹林在发挥抗血栓作用的同时，也可能引起上消化道不良反应、颅内外出血、肾损伤等。阿司匹林所引起的消化道不良反应常表现为恶心、烧灼感、消化不良、上腹痛等，其主要机制为阿司匹林抑制依赖于血小板环氧化酶-1(COX-1)的前列腺素E2(PGE2)的合成，而PGE2可抑制胃黏膜分泌胃酸并促进胃黏膜生成[7]，阿司匹林对消化道的损伤可能与其剂量有关。长期大剂量服用阿司匹林可减少肾血流、降低肾小球滤过率，从而损伤肾功能，这可能与阿司匹林通过抑制COX-2的活性使前列腺素I2(PGI2)合成减少，从而增加血管阻力、减少肾灌注及尿钠排泄[8]；这在老年人和已有肾疾病者多见。阿司匹林还可通过抑制COX阻断血栓素A2(TXA2)介导的血小板功能，从而增加了出血的风险[7]，出血较轻者可表现为瘀点、瘀斑、鼻出血，重者可致消化道、泌尿道及颅内出血。

2.2 有关阿司匹林不良反应的研究数据 一些关于阿司匹林一级预防心血管病的研究显示，无论男性还是女性，阿司匹林均可增加严重出血事件的风险，主要为胃肠道出血。Berger等的荟萃分析[4]显示，51 342例女性和44 114例男性中，分别有301例女性[OR=1.68(1.13～2.52)]和288例男性[OR= 1.72(1.35～2.20)]发生严重出血，其中，出血性卒中的发生率在服用阿司匹林的女性患者中无明显增加，而在男性患者中则显著增加[OR= 1.69(1.04～2.73)]。2006年McQuaid等[9]研究发现，与安慰剂比较，应用小剂量阿司匹林后，严重出血的风险增加了1.7～2.1倍，但年绝对风险仅1.3‰。2009年ATT荟萃分析显示，阿司匹林可增加严重消化道出血和颅外出血(P<0.0001)[3]。

美国预防工作服务组(US Preventive Services Task Force，USPSTF)在2009年指出，年龄、男性、上消化道疼痛、消化道溃疡、联用非甾体类消炎药(NSAIDs)、联用抗凝剂和血压控制不良均是阿司匹林引起出血(包括消化道出血)的风险因素[10]。有消化道溃疡史的患者服用阿司匹林后严重消化道出血的发生率提高2～3倍，男性消化道出血的机会更高，通常是女性的2倍[11]。

3 阿司匹林抵抗

目前，阿司匹林抵抗尚无标准定义[4]，通常是指应用阿司匹林后血小板抑制不良而抗血栓形成能力降低。由于目前研究所采用的检测方法存在差异、研究样本量小及研究人群不同，尚难以评估阿司匹林抵抗的流行情况，文献[12-14]报道，阿司匹林抵抗发生率差异较大，为5%～60%。

血小板有多条激活通路，可不依赖于TXA，因此，任一通路的阻断不会完全抑制血小板活性[6]，这可能是产生阿司匹林抵抗的重要原因。其他有关阿司匹林抵抗的潜在机制包括血小板再生增强、血栓素生物合成相关基因(如COX-1)的多态性、非血小板来源的血栓素合成上调、药物相互作用等[12,15-16]。尽管阿司匹林抵抗可能与许多不良心血管事件有关，但由于缺乏足够的临床证据，目前尚无有效的治疗策略[6-7]。

4 有关阿司匹林预防心血管疾病的指南

USPSTF[10]推荐，男性45～79岁心肌梗死减少的潜在受益超出消化道出血风险或女性55～79岁卒中减少的潜在受益超出消化道出血风险时，可服用阿司匹林；不推荐45岁以下男性和55岁以下女性服用阿司匹林预防心血管疾病；尚缺乏80岁以上人群应用阿司匹林的获益/风险评估的充分证据。

2010年，美国糖尿病协会(ADA)[17]推荐，1型或2型糖尿病且10年心血管病风险大于10%的患者[包括50岁以上男性或60岁以上女性并至少有一项心血管病主要危险因素(心血管病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿)]服用阿司匹林75～162 mg/d作为心血管病一级预防；已有心血管病史的糖尿病患者服用阿司匹林75～162 mg/d作为心血管病二级预防。

2013“抗血小板治疗中国专家共识”[18]推荐，合并3项及以上危险因素[男性50岁以上或女性绝经后、高血压(血压<150/90 mmHg)、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖(BMI≥28 kg/m2)、早发心血管病家族史(男性55岁以下、女性65岁以下)、吸烟]者，服用阿司匹林75～100 mg/d；合并慢性缺血性肾脏病(CIKD)的高血压患者可应用阿司匹林；对于不符合上述标准的心血管病的低危人群或出血高风险人群，不建议应用阿司匹林；30岁以下或80岁以上人群须个体化评估；所有患者应用阿司匹林前，应权衡获益/出血风险比。

5 有关阿司匹林的热门研究

国际上有关阿司匹林心血管病一级预防、二级预防试验如ASCEND、ACCEPT-D、ASPREE、ARRIVE等仍在进行中，主要针对老年、糖尿病或有其他危险因素的患者；此外，阿司匹林最佳剂量、获益/风险平衡及阿司匹林抵抗等也是这一领域的研究热点。

6 总 结

迄今，大量循证医学证据已肯定了小剂量阿司匹林在心血管疾病二级预防中的作用，但其在一级预防中的作用尚存争议。心血管疾病的一级预防研究显示，阿司匹林的作用存在性别差异，而对于糖尿病患者的获益情况尚不确定。对于男性或女性患者，阿司匹林均可能损伤其消化道，或增加出血事件的风险(主要为消化道出血)。国内外近期指南或共识一致认为，在应用阿司匹林前须进行获益/风险评估。此外，目前尚无“阿司匹林抵抗”的明确概念，其机制及治疗也有待进一步研究和探讨。

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