正电子发射计算机断层显像在脑梗死治疗中的应用进展

李禾禾，谢荣

随着人口老龄化，脑梗死的发病率有逐年增高的趋势[1]。脑梗死具有发病率高、病死率高、致残率高、复发率高、一级并发症多的特点，是导致人类死亡的三大疾病之一。脑梗死的治疗(包括早期溶栓、康复干预)是有机整体，与其疾病的病理生理变化及演变密切相关。正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography,PET)是核医学领域的先进技术，能灵敏、真实地显示局部病变和脑梗死后脑部皮质的受累程度，对探索脑梗死动态进展、早期诊断、药物乃至康复治疗提供科学依据。

1 脑梗死治疗的个体化

脑缺血的病因、病变部位、侧支循环状态以及有无再灌注等对于每个患者来说存在很大的个体差异。半暗带内的神经细胞缺血性损伤的程度，在空间和时间上也处于不同的状态。半暗带在时间和空间上都是一个动态的概念。半暗带内的脑组织虽然存在功能障碍，但形态学结构完整，处于可逆性损伤状态，血管再通可以阻止其发展为梗死灶；即使缺乏局部再灌注，也存在被神经保护药等挽救的可能性。因此，半暗带在急性缺血性脑卒中治疗上具有重要意义[2]。半暗带的生物化学现象非常复杂，掌握半暗带的动态非常困难[3]。除上述比较明确的特点外，动物实验表明，尽管半暗带区域局部脑血流量(rCBF)降低，但ATP仍然可以保持[4]。Alawneh等[5]和Yuan等[6]发现那些仍然存活组织的血流供应与能量代谢需求是不相适应的。按照Ovbiagele等的观点，缺血性脑卒中发病后，要使某种疗法能够减轻脑损伤的程度，促进功能恢复，并改善长期预后，必须在一个限定的时间内进行，并将这时间界限称为治疗时间窗(TTW)[7]。每个急性期脑梗死患者半暗带的不同状态，成为研究TTW的差异性和个体化特征的关键和核心。

不同的脑组织和脑细胞对缺血的耐受性不同，不同的脑梗死患者受损的脑组织和神经细胞的部位、类型和程度也不同，这是研究TTW差异性及个体化特征的基础。神经细胞比神经胶质细胞对缺氧更敏感，不同部位的神经细胞对缺氧具有选择易损性[8-9]。纹状体的一氧化氮合酶阳性神经细胞对脑缺血耐受性很强[10]。神经细胞对缺血的敏感性与其坏死时的成熟时间无关[7]。人类大脑皮质3、5、6层锥体细胞，在心跳停止5 h后开始出现坏死，而海马CA1区锥体细胞、小脑浦肯野细胞在缺血12 h内尚未见变化，4～5 d后坏死增加[11]。

TTW的个体差异和个体化研究已经受到广泛重视，PET等影像诊断技术的发展，正在使TTW的个体化成为可能。治疗的个体化是趋势，得到医患双方的普遍认同。在目前的医疗环境中，做到治疗的个体化有助于患者病情的康复，有利于医患关系的和谐发展。PET在治疗个体化的进程中发挥着越来越显著的作用。

2 脑梗死治疗时机的选择

脑梗死患者梗死体积的扩大通常是由于病灶周围氧含量降低、组织代谢减弱造成。许多研究表明，梗死体积的扩大能持续到脑梗死发作后24 h。18F-氟硝基咪唑(18F-fluoromisonidazole,18F-FMISO)是PET技术中标记活体缺氧组织的乏氧显像剂，用于识别梗死灶大小。Markus等选取19例大脑中动脉区域梗死的脑梗死患者，用18F-FMISO PET标记缺氧组织，将这些患者从发病到注射18F-FMISO的时间分为4个时期，分别是<6 h、6～16 h、16～24 h和24～48 h，结果显示局部缺氧组织的分布与脑梗死发作到PET扫描的时间相关[12]。发病6 h内，梗死中心的18F-FMISO吸收增加(P<0.05)，而6 h后梗死周边及外带18F-FMISO显著增加(P<0.001)，缺血区缺氧组织的空间分布随时间变化从中心向外周扩展。可见发作后越早予以治疗干预效果越好。Markus等对27例脑梗死患者行18F-FMISO PET扫描，将这些患者从发病到注射18F-FMISO扫描的时间分为≤12 h和>12 h，结果显示脑梗死后的不可逆损伤在时间和空间上是一个动态过程，18F-FMISO吸收增强能延续到临床起病后48 h[13]。最重要的是，脑梗死后的功能改善状况与这个过程的阻断密切相关。这些发现对于脑梗死的治疗策略具有重要意义。

3 PET评价溶栓治疗对脑梗死患者的疗效

王晓涛等的研究共纳入18例患者，平均74岁，其中12例为血栓导致，6例原因不明。在发病的5～18 h(平均11 h)进行PET影像检查。PET成像显示分为3种形式：第1种形式有7例患者，表现为血流灌注明显减少和氧代谢消耗超出皮层和皮层下区域；第2种形式有5例患者，表现为血流灌注和氧代谢消耗相对减少；第3种形式有6例患者，表现为血流灌注相对增加或者相关区域没有变化和氧代谢消耗无变化或者只在相对小范围内减少。脑卒中初起5～18 h，PET比最初神经功能学评分(Mathew量表和MCA功能量表)更可信，尤其是对于表现为第1、3种形式的患者而言[14]。

第1种形式反映极度不可逆转的缺血状态，患者多死亡，其中幸存的3例患者CT结果显示在小脑幕上半球有大片梗死区，是由于大脑中动脉持续缺血状态并灌注不良而致；第3种形式反映早期代偿血管自发性脑血流灌注，限制血管闭塞区发生再灌注损伤，随后CT结果显示，患者仅遗留较小的梗死灶；第2种形式转归结果不稳定[15]。根据这样的研究结果，对于脑卒中后溶栓治疗应该在发病6 h之内进行[16]，处于第1种状态的患者溶栓治疗延迟会导致出血和水肿，第3种状态的患者延迟溶栓治疗依然有效，而第2种状态的患者延迟溶栓治疗是否改善病情则根据病情而定。

溶栓作为脑梗死发病6 h以内患者的主要治疗手段，有效地评价治疗效果对于溶栓技术的成熟有至关重要的作用，PET作为评价溶栓治疗的媒介有着很大的优势，可以精准地发现脑血流灌注及氧代谢的变化。

4 PET评价康复治疗对脑梗死患者的疗效

早期康复治疗可以加速脑梗死患者脑部侧支循环的建立，更好地发挥脑的可塑性，改善患者的肢体运动功能，提高生存质量[17]。Wu等用[15O]H2OPET研究脑梗死偏瘫后的功能训练对脑可塑性的影响，选取5名健康志愿者为对照组和10例脑梗死后偏瘫患者，并将这10例偏瘫患者随机分为治疗组(专业化功能恢复训练)和对照组(非专业化功能训练)，所有受试对象都给予每天45 min、每周4 d、持续3周的锻炼治疗。治疗前所有患者PET扫描显示双侧顶叶下皮质(IPC)的局部脑血流量增加，病灶对侧较同侧强。治疗3周后PET显示，专业训练组双侧顶叶下皮质(IPC)的脑血流量增强，病灶同侧最强；同时发现在对侧感觉运动区、对侧初级运动区、双侧运动前区皮质和双侧扣带回脑血流量显著增强。对照组仅同侧顶叶下皮质、顶叶上皮质及同侧扣带回轻度增强，并且与治疗前无显著性差异。5例健康志愿者的2次PET扫描数据均无统计学差异。表明专业康复训练能引起脑梗死患者脑功能的重组，包括双侧感觉和运动系统的激活[18]。

康复治疗对于脑梗死患者的发病后生活质量起着明显的影响，人们对于生活质量的追求日益显著，通过PET评价和监测康复治疗的疗效，能使治疗方案更加准确和全面，使患者得到更完善的康复治疗，使康复医疗技术得到更好的发展。

5 PET评价完成刺激任务对脑梗死患者的疗效

张红等通过健侧手的对指运动作为PET-CT扫描测定葡萄糖代谢状态的刺激任务，对脑卒中后进行综合性康复治疗(治疗组)和自然恢复(对照组)的患者进行不同时期的代谢水平研究来反映脑功能重组的变化[19]。目前对脑卒中后出现的皮质功能重组的研究，对于在皮质图重组(即皮质结构)与肢体功能恢复的关系，哪侧半球的确切脑区在运动功能恢复中起至关重要的作用目前说法不一[20-21]。上述研究得出以下结论。

①脑卒中早期以健侧半球代偿为主导。PET-CT扫描提示早期健侧半球开始活跃，患侧则处于相对抑制状态。与国内外的某些实验结论相似[20,22-23]。

②运动相关区在皮质功能重组中异常活跃。一般认为，运动相关区包括辅助运动区(SMA)、感觉运动皮质(SMC)、后顶叶皮质(PPC)、运动前区(PMC)等，其功能多与运动的准备有关，包括运动发动、记忆运动程序、调控或修正复杂的运动等。脑损伤后，原有运动程序记忆或执行等受到影响，需要重新组合，最后再通过M1区(第一躯体皮质运动区)来执行。因此在损伤恢复过程中，可能表现为运动相关区域代谢活跃[24]。18F-FDG代谢结果显示，双侧SMC居于首位、其次为双侧SMA，再次为同侧小脑，其他各区域包括双侧M1、同侧PPC、PMC亦有不同程度的激活。说明康复训练多与双侧SMC、双侧SMA以及同侧小脑激活为主，均说明脑卒中后皮质图及运动程序发生重组，符合运动功能恢复的基础源于运动系统重组的理论[25]。

③功能训练有利于皮质功能重组。有文献报道脑卒中后参与运动任务的脑区随着运动功能的改变而改变[26]。Fugl-Meyer评分、改良Bathel指数、神经功能缺损评分在治疗组中的前后变化有明显差异，且与PET测定差值呈正相关。说明大脑皮质区域激活越广，以上三者分值越大，显示功能训练促进皮质重建，而自然发生的大脑皮质功能重组是有限的。

④脑卒中康复治疗后皮质激活区有向患侧半球转移的趋势。脑卒中后运动功能的恢复究竟是健侧半球还是患侧半球起关键作用，目前说法不一。有报道认为，脑卒中早期健侧半球出现的广泛激活，在功能恢复的慢性过程中逐渐减少，并趋向于患侧半球激活。而患侧半球损伤周围脑区也起到功能恢复的作用[27-28]。Nelles等的两次PET研究结果显示，脑卒中早期主要是健侧半球SMA激活，但随着时间的推移，SMA的激活转移至患侧半球激活为主的演变过程[29]。有研究结果显示，治疗组第2次PET-CT扫描双侧各功能激活程度较前次均有所增加，但患侧增加程度明显高手健侧，如患侧SMA、SMC、PPC、小脑的代谢增加显著，说明经过康复训练后，皮质的大部分脑区被激活参与功能恢复，以患侧次级运动区尤为明显，而健侧半球在功能恢复可能起到中介作用，与前述文献相符。也有报道认为，采用手指对指运动任务对恢复较好患者的PET研究，发现健手运动时激活对侧SMC、同侧小脑，而恢复的患手运动时激活区包括双侧SMC、小脑、PPC、PMC等广泛区域[30-31]。通过以上试验我们可以明确重复完成刺激任务有利于皮质图重组(即皮质结构)与肢体功能恢复，PET对于实验组和对照组的影像学检查结果进一步解释了其机制原理，该类型的研究多次进行，可以减少争议，促进达成共识。

6 PET评价传统针灸对脑梗死患者的疗效

有研究指出，外关穴(TE5)是有针对性的治疗穴位之一[32-33]。针刺TE5已被证明对于脑边缘麻痹、眼功能不良、耳功能不良、偏头疼、精神障碍具有治疗疗效。针刺TE5穴位，不仅有助于偏瘫患者恢复运动功能，而且有利于改善感觉障碍、脑卒中后抑郁症、痴呆、失语、睡眠障碍以及听觉、视觉[34]。假针刺已经被用来作为一种控制某些针刺研究的手段[35]。Huang等的研究用18F-FDG作为示踪剂，通过PET对各组患者进行检查，43例患者被随机分为5组。通过记录每个患者在不同刺激下不同脑区的葡萄糖代谢率，获得并叠加至每个患者的标准解剖图像上[36]。从而得出，与不针刺的对照组相比较，在TE5穴位假针刺及针刺或者假针刺别的穴位的组对于脑功能区没有任何影响。与此相反，针刺TE5穴位导致BA30(Brodmann's area 30)激活，BA30是边缘系统的一部分，在针刺缺血性脑卒中患者的TE5穴位时可以特异性地在大脑边缘系统表现为BA30激活。与不针刺的对照组相比较，针刺TE5穴位、在TE5穴位假针刺及针刺或者假针刺别的穴位的组对于脑功能区均有任何影响。根据临床经验，针刺TE5穴位有最强的治疗效果，假针刺TE5穴位次之，针刺其他穴位再次之，假针刺其他穴位一般具有最小的影响。试验证明，假针刺其他穴位产生最轻的疗效，导致缺血性脑卒中患者的BA6失活。研究表明针刺TE5具有调节脑功能区葡萄糖代谢的作用。为了帮助缺血性脑卒中患者康复，增加针刺TE5可以增加健侧脑半球的葡萄糖代谢，并减少患侧的，这意味着针刺TE5对脑功能区具有广泛调节，而不是集中在特定区域。

7 小结

因此，通过PET检查，不仅可以较满意地发现半暗带，而且可以了解存活组织的生存状况，对治疗对象的选择及预后的判断非常有帮助。同时根据治疗干预的不同，决定个体的治疗时间窗。同时，也为我们进行实验和临床研究提供了一个强有力的工具。但由于PET检测对环境和技术人员要求高，且仪器设备等价格昂贵，目前国内外该项技术在脑梗死中的应用并不如CT和MRI广泛。PET还可以继续引起关注，随着这类技术的推广和普及，脑梗死的治疗有望得到重大突破，脑梗死诊断、治疗及康复干预的一体化将会得到进一步推进。

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