蚓激酶的研究进展

吕 飞王春雷孙晋民

（1.中国医科大学96期临床医学系，沈阳 110001；2.中国医科大学附属第一医院；3.中国医科大学实验技术中心一部）

蚓激酶的研究进展

吕 飞1王春雷2孙晋民3

（1.中国医科大学96期临床医学系，沈阳 110001；2.中国医科大学附属第一医院；3.中国医科大学实验技术中心一部）

文章综述蚓激酶抗血栓、调节血脂、抗肿瘤等方面的研究进展。

蚓激酶；研究；进展

蚓激酶（Lumbrokinase, LK），又称作蚯蚓纤溶酶（earthworm plasminogen activator, EPA），是从蚯蚓体内提取的一种具有纤溶活性的蛋白水解酶。蚓激酶作为纤溶药物已有近20年的使用历史，近年来则证实蚓激酶还具有抗肿瘤等作用。本文从蚓激酶的基本性质以及应用等方面对蚓激酶加以综述。

1 基本性质

1.1 研究历史及命名 自古以来人们对蚯蚓（中药地龙）就深有研究，在我国传统医药学中蚯蚓作为中药具有解热、定惊、利尿、降压等功效，蚯蚓提取物中含有纤溶成分在我国古代医药文献中早已有记载，在李时珍编写的《本草纲目》中，将地龙晒干磨粉用于血栓疾病的治疗[1]。在20世纪20年代，Frederice就报道了蚯蚓溶解纤维蛋白的作用。1983年，日本宫崎医科大学Mihara等从粉正蚓蛋白粗提物中分离到了来自≥4种不同基因的6种蛋白水解酶，将这些酶均具有纤溶活性，共同命名为lumbrokinase（LK），即蚓激酶，亦称蚯蚓纤溶酶（EPA）[2]。我国学者路英华、饶育雄等在蚓激酶成分提取中做出了早期贡献。时至今日，百奥、降宁、儒展等多家公司已研发出肠溶片、肠溶胶囊、注射药等剂的蚓激酶药物，用于血栓性疾病的治疗.

1.2 理化性质 国外有学者研究指出，这6种蚓激酶是最适温度为50℃，最适pH值为4～12，等电点pI为4.33，N-端前20～22个氨基酸残基序列具有高度同源性的同工酶，这些具有纤溶活性的酶主要来自蚯蚓体前部的消化管上皮细胞中，特别是靠近生殖环处[2-6]。根据底物特异性，这些蚓激酶均属丝氨酸蛋白酶，可分为胰蛋白酶类型、胰凝乳蛋白酶类型、弹性蛋白酶和胰蛋白酶类型。酶在热稳定性和酸稳定性上具有一定的共性，热稳定性：该酶在＜55℃放置1 h活力基本不变；＞60℃时，酶活力迅速下降；当温度到达70℃时，酶已完全失活。酸稳定性：酶在pH值4～11之间活力变化很小；pH值8～9时，该酶稳定性最好，活力较高。而这些酶在聚合性、含糖量上又表现出特异性，并认为蚓激酶的糖链可能在保护蚓激酶被胰蛋白酶的降解和蚓激酶的纤溶活性上有一定的作用。关于蚓激酶的基因研究方面，目前在Genebank中登录的Earthworm Fibrinolytie Enzyme或Lumbrokinase基因有21个，蛋白质序列有31条，这21个蚓激酶基因来自Eisenia fetida、Lumbricus bimastus、Lumbricusrubellus三个蚓种或人工合成。蚓激酶干粉的制作工艺也会影响到活性，Wang等[7]研究显示，LK的活性除了受温度、pH值的影响外，金属离子Na+、K+、Mg2+对此酶有一定的抑制作用，Hg2+对其有强烈抑制作用，Ca2+可提高此酶活力。刘向辉等[8]研究显示，改变饲养条件（牛粪饵料、含砷饵料）和抽提条件（酒精抽提）可提高蚓激酶的提取活性。Fu等[9]研究显示，冷冻干燥制得的蚓激酶干

粉较阳光干燥的蚓激酶干粉有更高的纤溶活性。

2 抗血栓作用

何执中等[10]研究显示，蚓激酶具有抗凝纤溶抗血栓作用，而且其效果要优于尿激酶、葡激酶、蛇毒纤溶酶原激活剂等传统药物，其具体机制包括：与纤维蛋白和纤维蛋白原有特殊的亲和力，并能降解纤维蛋白和纤维蛋白原，激活纤溶酶原形成纤溶酶，增强纤溶激活因子t-PA并抑制其抑制物PAI-I，抗血小板聚集作用。以往蚓激酶抗血栓作用研究中常用的指标包括：白陶土部分活酶时间（KPTT）、凝血酶原时间（PT）、优球蛋白溶解时间（ELT），KPTT和PT延长说明蚓激酶可作用于内源性和外源性凝血途径，而PT缩短则说明蚓激酶可作用于纤溶系统。近年来的研究则对蚓激酶抗凝纤溶机制做出了补充：Ji等[11]研究显示，蚓激酶通过AC-cAMP-Ca2+途径减弱糖蛋白ⅡA/ⅢB和血小板选择蛋白的表达，实现抗血小板作用；毕辉等[12]通过大鼠体外实验显示，蚓激酶能够抑制大鼠血小板胞浆[Ca2+]i升高和JNK1的磷酸化，同时也能抑制血小板Ps（P-选择素，又称颗粒膜蛋白）的表达水平的升高，从而起到抗血小板活化作用；许超千等[13]通过动静脉旁路血栓模型研究显示，蚓激酶降低血小板聚集率和黏附率，而对血小板数无影响。

蚓激酶作为抗血栓药物自1995年以来便被临床使用。脑梗死，又称为卒中、中风，是颈内动脉虹吸部或大脑中动脉起始部动脉粥样硬化后血栓形成引起的神经功能失常。除抗凝溶栓作用外，蚓激酶还具有神经修复功能，其具体机制包括：王莉安等[14]以大鼠为研究对象证实，蚓激酶可以从转录翻译水平增加脑组织的JAK1蛋白（抗神经细胞凋亡）表达而降低STAT1蛋白（活化caspase蛋白，促进神经细胞凋亡）；Huang等[15]研究发现，蚓激酶可以通过抑制具有促炎作用的NFκB/iNOS/ COX-2通路减轻侧流烟气导致的仓鼠海马系统的损伤。抗凝溶栓作用和神经修复作用使得蚓激酶成为脑梗死的理想药物[16]。同样，蚓激酶也可用于其他部位的血栓性疾病：如可以治疗冠脉粥样硬化后血栓引起的心绞痛，增加缺血心肌的血流灌注。孙宏丽等[17]通过大鼠急性心肌缺血模型研究发现，蚓激酶抑制ICa-L及下调[Ca2+]i发挥心肌保护作用；Zhang等[18]通过大鼠研究证实，蚓激酶可降低对心肌缺血有促进作用的P,E-选择素表达，从而发挥心肌保护作用；蚓激酶还可治疗内耳微循环变化迷路血栓形成导致的突发性耳聋，改善耳鸣、眩晕、耳堵塞感等自觉症状[19]；也被用于治疗视网膜中央静脉阻塞所致眼底病。

3 调节血脂

蚓激酶还可以通过多种途径控制血脂，调节血液黏滞度，从而控制血栓。徐晟等[20]研究显示，蚓激酶既能延缓大鼠高脂血症的形成，又对高脂血症有一定的治疗作用，其具体机制包括：①降低脂肪酶活性，减少甘油三脂和胆固醇的吸收，从根源上降低血脂[21]。②活化胆固醇7a-羟化酶，促进由肠道排泄出胆固醇；调节脂蛋白的新陈代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的浓度水平，增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的浓度水平，最终起到控制大鼠血浆胆固醇浓度的作用。③加速甘油三酯水解为甘油和脂肪酸。④清除肝脏中脂质过氧化产生的自由基，提高肝脏超氧化物歧化酶（SOD）活性，减少肝脏氧化损伤[22]。蚓激酶抗氧化作用对多种损伤有保护作用，Zhang等[23]研究显示，蚓激酶等蚯蚓提取物能通过抗氧化作用促进二级烧伤伤口恢复。⑤保护肝细胞的质膜、线粒体膜，既保持细胞结构完整性，又避免级联损伤。⑥减少肝脏血管内皮细胞ICAM-1的表达，抑制炎症反应对肝脏的损伤[24]。蚓激酶对血液流变学也会产生变化。血液黏滞度取决于血液中的红细胞、纤维蛋白原、甘油三酯、胆固醇等，因此蚓激酶抗凝溶栓降血脂作用后有改善血液黏滞度的作用。血脂和血液黏滞度的升高可直接导致高脂血症和高黏血症，还可以促进一些疾病的发展，如脑梗死、心绞痛等心脑血管疾病及其并发症，肾病综合征并发的血栓栓塞症，糖尿病眼病、肾病等，因此蚓激酶也用于肾病、糖尿病的治疗[25-26]。

4 抗肿瘤

在20世纪初就发现蚯蚓提取物“地龙2号”有抑制肿瘤、延长寿命的作用。也有多项实验证明了蚓激酶体腔分泌物和白细胞在体内体外的抗肿瘤作用[27]。蚓激酶与多种肿瘤的增殖、凋亡均有关系。陈洪等[28-31]以裸鼠为实验动物，研究显示，蚓激酶从转录翻译水平下调与癌转移相关因子CD44v6（v区变异性剪接外显子，在转移性癌细胞中高表达）、β1-整合素、黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK，属于整合素作用通路中的信号分子，与整合素共同介导肿瘤细胞侵袭，转移）以及基质金属蛋白酶（MMP）家族的表达，从而抑制人肝癌SMMC-7721在裸鼠中的原位肿瘤、肝内播散、腹腔转移、肺内转移和皮下移植瘤；通过将细胞阻滞

在G0～G1期，使细胞进入S期减少，以及促进胃癌MGC803细胞凋亡，并增加胃癌细胞对放射线的敏感性，以发挥抑癌作用。余玲俐等[32]通过离体环境下研究人肺癌MGC803细胞显示，蚓激酶通过上调p53基因表达，通过p53蛋白阻滞细胞周期于S期，从而发挥抑制肺癌MGC803增殖作用。李洪燕等[33]通过离体和裸鼠体内研究人胃癌和乳腺癌细胞显示，蚓激酶通过增强免疫功能在体内抑制移植性胃癌BGC823、乳腺癌B37细胞的生长。季红等[34]通过体外离体实验和小鼠的体内试验研究显示，蚓激酶通过转录翻译水平下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，抑制肝癌细胞生长、促进凋亡，同时蚓激酶与另一种可促进蚓激酶肠吸收的抑瘤成分壳聚糖有相加或协同作用，联合抑癌作用优于单药的治疗效果。

5 吸收途径及副作用

蚓激酶药物的传统剂型是肠溶片、肠溶胶囊，而近年来有注射剂型问世，Fan等[35]研究显示，整分子蚓激酶EFE-Ⅲ-1可从肠腔经由肠上皮细胞吸收入血，incubation chamber法测得有10%～15%的蚓激酶被完整吸收入血，大约60 min后即可测得血中蚓激酶。Yan等[36]对口服蚓激酶的大鼠做免疫荧光试验显示，33.6 kDa和54.7 kDa的蚓激酶在肠上皮细胞转运最多，并且蚓激酶可以从黏膜腔被完整吸收入血。通过口服蚓激酶后的药代动力学测定及免疫荧光方法显示，口服后胃和十二指肠是主要吸收部位，结肠有很强的转运能力[37]，而结肠部位蛋白水解酶活性较低，药物滞留时间长，因而是蚓激酶等多肽蛋白质类药物较理想的给药部位之一。蚓激酶除了跨细胞膜的吸收方式之外，李玉华等[38]通过大鼠的体内实验研究证实，蚓激酶及其吸收促进剂壳聚糖均可通过降解细胞旁路中的一些蛋白质，调节细胞旁路通透性，进一步促进蚓激酶的吸收。Cheng等[39]蛋白多肽类药物本身具有相对分子质量大、水溶性高、稳定性差等特点，再加上蚓激酶因油/水分配率、膜渗透性较低且在胃液中不稳定，因而口服生物利用度比较低，利用油包水型微乳液处理蚓激酶后可促进蚓激酶的吸收，而且不会导致肠道损伤。张云湖等[40]用125I标记的纤溶酶制成胶囊给家兔口服，确定了纤溶酶消化道吸收的药时曲线，在血液中的消除半衰期为137 min，消除速率常数为0.005 L/min，峰浓度时间约为170 min，生物利用度为39%。蚓激酶口服吸收后在胃液中破坏较多，即使制成肠溶制剂，生物利用度也比较低。而与口服相比，静脉注射在生物体内的利用率相对较高，特别是Efp-0-2、Efp-Ⅰ-1、Efp-Ⅱ-1的蚓激酶纯品较粗提物有更长的半衰期，但是蚓激酶纯品仍未能批量生产[41]。通过健康志愿者进行的Ⅰ期临床试验显示，蚓激酶注射液在4万～6万U时作用最佳且维持时间较长，克服了口服蚓激酶制剂用量大、吸收缓慢、起效慢的弊端，适用于急症的治疗。因此，北京儒展生化药物研究中心开发出无菌粉针剂型“注射用蚓激酶”，该药选择性作用于α、β型纤维蛋白原而不作用于γ型纤维蛋白原，既保留了抗凝作用，又避免了纤维蛋白原过低症和出血，其安全性和有效性比较理想。

相比尿激酶等传统抗血栓药物，蚓激酶不仅药物效果好成本低廉，而且副作用也小。贺石林等[42]小鼠为模型，一次性向腹腔内注入蚓激酶提取物，并将注入蚓激酶提取物后48 h作为判定死亡与否的最终时间。结果显示，蚓激酶提取物对小鼠的半数致死量为40.7 g/kg，其最大安全量（LD50）和药物有效量（EPT）之比为7.5。丁晓丽等[43]在合理的最大给药浓度及给药容量的前提下，最大受试药物剂量为51.00 g/kg，相当于人临床拟用量（0.06 g/kg）的850倍，蚓激酶对小鼠的体重没有显著性影响，给药组小鼠也没有出现明显的毒副反应，说明日服灌胃给药的最大受试药物剂量在51.00 g/kg范围内，蚓激酶不会引起小鼠急性毒性反应，毒副作用相当低。另外，现有研究表明，蚓激酶药物没有致癌、致畸、致突变的“三致”作用。陶大昌等[44]通过仓鼠肺细胞（CHL）的离体试验研究显示，蚓激酶不能诱发CHL细胞染色体畸变。另外，已有大量临床试验表明，在治疗血栓性疾病过程中蚓激酶药物表新出很高的安全性。

蚓激酶安全性较高，但因为蚓激酶的制作工艺尚不成熟，因此，在提取过程中，蚯蚓体内物质有可能进入药物中对人体造成损害。王洪武等[45]通过家兔的体内实验发现，家兔体内注射蚓激酶的粗提物即见呼吸加快、血管收缩，3 h左右即死亡。蚓激酶粗提物中可能有呼吸抑制物，在麻醉状态下呼吸抑制更为明显。Lange等[46]研究显示，炮制蚯蚓过程中，蚯蚓应激分泌液含有透明质酸酶和毒性蛋白，有剧毒性，小鼠身上致死量为0.242 mg/kg。

6 结语

心脑血管疾病是危害人类健康和生命的主要疾病，血栓的形成则是致病的主要原因之一。蚓激酶具有良好的纤溶、抗凝、调节血脂血流等药理作

用，并得到了较理想的结果。蚓激酶与其他抗凝药物比较，具有不良反应小、安全性高、疗效较显著、生产成本低等优势。而蚓激酶的抗肿瘤等药理作用则有待进一步开发。相信不久的将来，蚓激酶的作用会进一步被人们所认识并得到广泛应用。

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孙晋民

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