中草药与胃肠道细菌相互作用的研究进展

张凤翔

（昆明市医学科研所，云南 昆明 650011）

中草药与胃肠道细菌相互作用的研究进展

张凤翔

（昆明市医学科研所，云南 昆明 650011）

胃肠道细菌；中草药；相互作用；研究进展

人体肠道内栖息着超过1000种的微生物，总数高达104。有的是致病菌，有的是益生菌。这些微生物群经过与宿主长期进化，形成了一个相互制约，相互依存的平衡系统。

我国从上个世纪40年代就开始对中草药进行抑菌实验，随着实验方法的不断发展，至今已有大量实验数据证明中草药对胃肠道细菌抑菌或增菌的作用以及作用的成分及原理。同时，也有不少研究发现中草药在体内发挥作用需要胃肠道细菌的帮助。本文总结近几年相关报道，分类归纳，综述如下。

1 中草药对胃肠道细菌的作用

1.1 对病原菌的影响

抗菌抗病毒作用是中草药的主要功能之一，中药抗菌不易产生耐药性，因此正成为研究的热点。

目前，对于中药抑菌机制的研究报导不多，已知的中药抑菌途径主要在3方面[1]：①干扰微生物的酶系，破坏其正常的新陈代谢，抑制酶的活性。②使微生物的蛋白质疑固和变性，干扰其生存和繁殖；③改变细胞膜的渗透性，使其体内的酶类和代谢产物逸出导致其失活。

有的中药进入机体后，扶植正常菌群的生长，增强其抑制作用，来抑制和杀灭病原菌。其他还有如过氧化物类，通过氧化细菌体内的活性基团，破坏菌体蛋白或酶蛋白；再有表面活性剂能改变细胞的通透性，并使菌体蛋白变性。这些都是中草药抑菌可能存在的机制。有时中草药抑菌是多种成分，多个途径共同作用的结果。

1.1.1 单味药

李国旺等对板蓝根、黄连等10种中草药的提取物进行体外抑菌试验，结果表明，贯众、黄连对沙门氏菌的MIC值最小（7.8 g/L），抑菌效果最好；板蓝根、鱼腥草2味药的MIC值为15.6、31.3 g/L，抑菌效果较好; 而黄柏（62.5 g/L）抑菌作用则较弱[2]。刘芬等[3]选择了五倍子等36种中药进行了对产ESBLs大肠杆菌的体外抑菌的初步筛选试验，结果表明23种中药有效，其中地榆、秦皮、石榴皮、丹皮、贯众、白芍、连翘、黄连、百部具有比较明显的抑菌作用，尤以五倍子抑菌效果最为明显，MIC仅为3.125 mg/mL。张芳等发现赤芍甲醇提取物以及正丁醇相萃取物对临床耐药菌株（肺炎克雷伯杆菌、沙雷氏菌和鲍氏不动杆菌）有明显的抑菌活性[4]。王雨玲选用金银花、黄芩、板蓝根等胃病患者常用药材对幽门螺旋杆菌（HP）进行抗菌活性试验，试管稀释法结果表明，黄芩、双花抗菌效果效好；板蓝根、青黛有较好的抗菌效果；秦皮、黄连的抗菌效果较差[5]。袁婷等对中草药一枝黄花、黑老虎等进行了对蜡状芽孢杆菌等4种菌的药敏测定，结果发现其中，一枝黄花、黄连、黄芩对蜡状芽孢杆菌的抑菌环直径为15、22、13，MIC为50、12.5、50，MBC均＞100 g/L[6]。陈万平用马齿觅提取液对金黄色葡萄球菌、志贺菌、大肠埃希菌、肠球菌测定体外MIC，结果表明马齿觅对大肠埃希菌和志贺菌具有较强的抑菌效果[7]。另外黄荆提取浓缩液[8]，赤芍提取物[9]对金黄色葡萄球菌、沙门氏菌和大肠杆菌标准菌的抑菌效果明显。地榆、苏木和黄芩对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有较强抑制性[10]。

1.1.2 复方中药

通过观察小鼠急性毒性实验、细菌在小鼠体内的动态分布、测定细菌体外生长曲线及进行耐药消除稳定性实验，结果表明，中药复方“连黄”消除沙门氏菌耐药性后其毒力降低，同时其在体内存活与扩散的能力显著降低[11]。孔春梅等[16]研究常见的清热解毒方剂（三黄汤、黄连解毒汤和五味消毒饮）对耐药性大肠埃希菌产生超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的活性及表达的抑制作用，根据酶活性及含量测定试验，说明上述中药汤剂确实能够抑制ESBLs的活性和表达，使其成为降低产ESBLs大肠埃希菌耐药性的机制之一。雷中华等[12]运用中药自拟方（柴胡、防风、乌梅、僵蚕、桔梗、白头翁、蒲公英）治疗小儿细菌性痢疾33例，治愈率达69.6%，总有效率高达93.9%。疏肝和胃丸高剂量组能大大降低HP感染小鼠胃幽门部幽门螺杆菌的阳性率；且其MIC为15.6 g/L，体内外结果均显示疏肝和胃丸能抑制或杀灭幽门螺杆菌[13]。复方中药固肠止泻丸（由川黄连、乌梅等几味中药组成），用于治疗慢性非特异性溃疡性结肠炎及结肠直肠炎症效果佳。实验结果显示，其对大肠埃希菌的MIC和MBC，分别为62.4 g/mL、78.0 g/mL[14]。肚痛丸是用黄柏、陈皮、木油等制成的丸剂，胡迎庆等[15]发现肚痛丸提取液对肠道常见细菌的MIC值为0.156～1.250 g/L，其中对小结肠炎耶尔森菌的MIC值为0.156～0.313 g/L，与黄连素相比，抗菌作用更强，抗菌谱更广。

1.2 对有益菌的影响

1.2.1 单味药

王广等[16]用气相色谱法研究，发现党参多糖能够通过促进双歧杆菌的生长，增加乙酸的代谢，增强双歧杆菌的定植抗力，对一些肠道致病菌发挥拮抗作用。高致明等[17]研究发现，添加杜仲提取物可降低盲肠和回肠内容物的pH，增加肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌量，并可明显抑制条件性致病菌大肠杆菌量。宋克玉等[18]证明，党参能提高肠道内乳杆菌的水平，茯苓能有效提高双歧杆菌的水平。刺五加也能对双歧杆菌的生长具有促进作用[19]。决明子SCⅡ成分即水溶性多糖成分可以促进肠道有益菌的增殖，从而竞争性的抑制病原菌或肠道有害菌的增殖。白术对小鼠也有类似作用。据国外研究，山药虽然不能增加肠道菌群的数量，却能够诱导肠道细菌向有益菌群的转化[20]。

1.2.2 复方药

朱雯等[21]用复方中草药（由白头翁、黄柏、枸杞和马齿苋等多味中药配伍而成）、白头翁、黄柏和白头翁：黄柏（1∶1）提取液作用于细菌性腹泻小鼠，取粪样，用变性梯度凝胶电泳（DGGE）研究肠道微生物区系的变化。结果显示，4个中草药提取液组的腹泻次数比对照组分别减少51%、26%、33%、35%；粪便微生物DGGE图谱显示，复方组的条带数明显多于其他组，各给药组的优势条带与对照组相比，原有的有些优势条带消失或变弱，又出现了新的条带，说明中草药能够显著增加小鼠肠道的总菌条带数和微生物区系，多样性，有选择的促进肠道某些菌群的生长，从而使整个肠道微生物区系达到一个新的平衡。施珊珊等[22]给实验小鼠灌胃参苓散后，高剂量组的小鼠肠道内的双歧杆菌和乳酸杆菌显著增多，肠杆菌的数量显著降低；参苓散对肠球菌的数量无显著影响。鞠宝玲等[23]发现四君子汤不仅能扶植正常菌群生长，调节微生态失调，而且可以增强免疫力，扶正祛邪。王氏保赤丸对抗生素诱导肠道菌群失调的小鼠肠道具有保护作用，并且对肠道黏膜无损伤[24]。大承气汤能显著提高双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，减少肠道内GNB的数量[25]。郭丽双等[26]证明中药神曲及其复方制剂对双歧杆菌等有益菌的升高具有明显促进作用，并可以降低肠杆菌、肠球菌的数量，具有调节微生态失调的作用。

2 胃肠道细菌对中草药的作用

中草药的使用，绝大多数通过口服吸收而发挥作用，目前已经发现，许多中草药的有效成分被肠道菌群代谢后，可产生出具有较强药理活性的代谢产物。而有些中药甚至可能通过人体的消化酶或肠道菌的代谢后才起作用。

科研人员通过口服药与非口服药（静脉、腹腔注射等）的比较、普通动物和无菌动物的代谢产物比较、在培养液中加入中药有效成分以及筛选起主要代谢作用的菌种（或菌株）等方法，揭示了中草药在胃肠道细菌作用下的代谢。

2.1 小桥恭一首次证明：具有泻下作用的番泻苷芦荟苷经口服后，几乎不被吸收，而在消化道下部受肠道细菌有选择地分解，产生出真正的泻下活性成分番泻苷元和芦荟大黄素而被吸收。

2.2 人参皂苷在胃液中水合反应后，代谢产物在肠液中酶或菌的作用下，最终形成人参三醇，同时也可以进一步降解成人参二醇，它们才是人参在体内发挥药理作用的物质[27]。

2.3 现代研究发现，仅有苷元型黄酮可以被直接吸收进入血液，大部分糖苷型黄酮被肠内的微生物通过杂环裂解方式降解而消耗，只有小部分黄酮在肠内益生菌分泌的水解酶作用下水解成苷元再重新进入血液，所以银杏黄酮被水解成苷元后清除人体氧自由基的生物活性要明显高于糖苷型黄酮[28]。

2.4 黄芩含量较高的有效成分有黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素等，据研究，黄芩苷和汉黄芩苷为前药，黄芩素和汉黄芩素为二者的真正药效物质基础，大肠杆菌(E.coli)能够水解黄芩苷为黄芩素[29]。

2.5 甘草的甘草酸本身不能被机体吸收，人体肠道中的专性厌氧菌拟杆菌可以将甘草酸或其一种中间代谢产物单糖甘草皂苷转化为甘草次酸，从而产生药理活性[30]。

2.6 口服50 mg/kg柴胡皂苷b1，在无菌大鼠中测不出代谢产物，感染E.sp.A-44悉生大鼠和普通鼠血中可以测到代谢产物，由此可以说明E.sp.A-44可以转化柴胡皂苷b1[34]。

2.7 翁骏等[32]将积雪草苷加入大鼠肠内细菌的菌酶溶液中温孵，然后检测体外实验代谢产物及在体实验大鼠尿、血中的代谢产物。结果发现了3个积雪草苷的代谢产物，表明积雪草苷可被大鼠肠内菌群代谢，原形物和代谢产物均为吸收入血成分。

2.8 山柰苷可被人肠内细菌进行生物转化。杨秀伟等[33]采用人肠内细菌与山柰苷共温孵培养的方法，通过色谱技术分离、纯化转化产物，应用谱学技术确定了转化产物的结构。肠道菌群除了使苷类物质转化为苷元发挥药效作用外，还能同有毒中药产生毒性作用。

2.9 动物经口给予苦杏仁苷有很强的毒性，但非经口给药或给予伪无菌动物(口服抗生素一致肠道菌群)和无菌动物口服苦杏仁苷，则不产生毒性反应。用肠道细菌与苦杏仁苷共同培养，肠道菌群的β-葡糖苷酶将苦杏仁苷水解，产生出有毒物质氢氰酸(HCN)，引起人和动物的毒性反应[34]。

2.10 乌头碱(aconi-tine)是有毒中药乌头中的主要成分。经肠道菌群作用后代谢为脂乌头碱(lipoaconitine，LA)，其中包括8-O-油酰苯甲乌头原碱(OBA)和8-O-十六酰苯甲乌头原碱(PBA)。对它们的抗刺激物造成的伤害作用的研究发现，0.1 mg/kg乌头碱能显著提高健康小鼠对抗伤害的阈值，增强其抗伤害的能力，但在0.15 mg/kg剂量出现了毒性反应；OBA在3.0 mg/kg剂量出现了抗伤害作用的同时也出现了毒性反应；而PBA在1～30 mg/kg剂量中都没能改变健康小鼠的抗伤害能力，也没有出现毒性反应。说明肠道菌群的代谢在乌头碱的解毒中起到了重要作用，但是同时也减弱了药效[35]。

肠内菌群对药物的代谢作用受许多因素的影响：种属差异、饮食及抗菌药物的使用、代谢适应与酶抑制等。其代谢作用不仅在于某种细菌本身，而且与它们所寄居的宿主的内环境有关，尤其是肠道内多种细菌的相互协同作用。

3 小 结

人体全身水平的整体代谢实际上是其体内自身的基因组和其肠道内共生的微生物组活动的整合，人体所摄入的食物和药物都将由人体自身及其共生的微生物共同处理和代谢；肠道微生物群产生的代谢物会随着血液与营养分子一起运送到各个细胞组织中，每个细胞的生理活动都会受到肠道菌群代谢物的影响。尽管很早以前，人们已经意识到了肠道内与人体共生的微生物对于人体健康具有极大的影响力，但却一直无法窥探其全貌。随着研究的深入，科学家们意识到肠道菌群对人体的影响或许远远不是简单的互利关系所能解释的，种类繁多的肠道菌群不仅能实现自身间物质及信息交换，且能与宿主细胞之间不断地进行信息交流，与宿主一同进化，参与宿主代谢，生理性地调控重要化学物质的转化[36]。故有学者指出肠道内微生物群的代谢作用相当于人体器官中的另一个隐藏器官。

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R282.71；R378

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