和颜®坤泰胶囊改善卵巢功能的临床研究进展

张 杰， 宋 春， 李瑞霞， 段燕康， 岳维芸

（1.上海中医药大学， 上海 201203； 2.复旦大学医学院， 上海 200032； 3.同济大学附属第一妇婴保健院，上海 200040； 4.上海中医药大学附属龙华医院， 上海 200032）

和颜®坤泰胶囊改善卵巢功能的临床研究进展

张 杰1， 宋 春2， 李瑞霞1， 段燕康3， 岳维芸4

（1.上海中医药大学， 上海 201203； 2.复旦大学医学院， 上海 200032； 3.同济大学附属第一妇婴保健院，上海 200040； 4.上海中医药大学附属龙华医院， 上海 200032）

卵巢功能衰退给妇女带来一系列近期和远期的疾病,这些疾病治疗的根本在于改善卵巢功能。激素补充疗法无疑是目前最重要的治疗方法,但鉴于其有一些禁忌证和慎用证,给患者带来了很多顾虑及不良反应。经临床前研究和临床研究证实, 中药和颜®坤泰胶囊在改善卵巢功能方面有较好的效果, 本文基于大量的临床试验及实验数据, 以对其新的治疗机制进行探讨。

和颜®坤泰胶囊； 卵巢功能低下； 卵巢早衰； 治疗

卵巢功能自然衰退引起妇女绝经,这属于女性自然生命进程中的一个生理现象,但由于其会导致相关系统与器官的萎缩、退化,带来一系列近期和远期的疾病,从而会严重影响妇女的身心健康及生存质量。这些患者面临的健康问题包括近期的性征、月经、生育和心理健康问题,及远期易于发生的退行性疾病。与此同时,现在越来越多的因素被发现可以导致妇女卵巢功能的早衰。而干预手段从根本上在于改善卵巢功能。

东汉医圣张仲景的 《伤寒论》 中记载的 “黄连阿胶汤”, 用于治疗 “少阴病, 得之二、 三日以上, 心中烦,不得卧”, 在现代临床上被广泛用于治疗失眠、 神经衰弱、围绝经期综合征和不孕等疾病。 和颜®坤泰胶囊 (2003 年由 “更年宁心胶囊” 更名为 “坤泰胶囊”), 由六味中药材组成,在 “黄连阿胶汤” 的基础上去鸡子黄,重用熟地黄、加茯苓,减少了黄连的用量,其具有改善卵巢功能,调节以雌激素为代表的多种激素水平的功效。

1 临床前实验研究

张绍芬等［1］观察 中药和颜®坤 泰胶囊对 更 年 期 大 鼠 卵巢及子宫组织形态的影响,发现其可改善更年期大鼠的卵巢功能,有一定的子宫营养作用,但对子宫内膜无明显局部刺激作用。 研究者将 30 只 12 月龄的 SD雌性大鼠随机分为更年组、 雌激素组、 坤泰组,10 只 2.5 月龄的 SD雌性大鼠归为青年组。3个月后测定血清雌激素水平,称子宫湿重,在光镜下对双侧卵巢及单侧子宫切片进行组织形态学观察,IMS 细胞自动图像分析系统对卵巢黄体数 (个)、卵巢最大纵切面面积 (mm2)、 子宫腔上皮厚度 (μm)、 子宫间质厚度 (μm)、 子宫横切面面积 (mm2) 进行计量分析。 结果坤泰组的子宫湿重 (0.64 ±0.16)g大于更年组(0.49 ±0.08)g, 卵巢黄体计数 (16.70 ±5.27) 个及纵切面面积 (18.71 ±7.18)mm2均比更年组 (11.10 ±7.46)个、 (12.34 ±5.25)mm2和雌激素组 (8.30 ±6.75) 个、(9.61 ±3.57)mm2大, 而子宫各计量参数与更年组无明显差异,均小于雌激素组。

2 临床试验研究

2.1 子宫切除术 邓成燕等［2］发现, 子宫切除患者术后卵巢的正常功能平均仅能维持不到2年的时间。出现潮热症状的年龄平均为 (44.64 ±4.31) 岁, 与正常人群相比(46.87 ±4.22) 岁提前了 2 年余 (P＜0.01)。 说明子宫切除术会影响保留卵巢 (一侧或双侧) 的功能,使之提前衰退。

吕清媛等［3］将行腹腔镜辅助下阴 式全子宫切除术的术前未绝经患者 174 人分为治疗 组 86 例和对照组 88 例, 治疗组于术后1个月开始口服和颜®坤泰胶囊, 对照组在术后不使用任何对卵巢功能有影响的药物, 以对比观察和颜®坤泰胶囊对患者卵巢功能的影响。结果发现,术后2年,治疗组患者的 E2水平和阴道健康度评分均明显高于对照组(P＜0.05), 绝经综合征发病率 (7.0%) 明显低于对照组(35.2%)。 故认为和颜®坤泰胶囊可改善子宫切除患者的卵巢功能,降低卵巢早衰及缓解围绝经期症状,提高阴道健康度。

叶静婉等［4］于 2008 年 3 月至 2009 年 12 月纳入行子宫切除术的患者 112 例 (其中全子宫切除者 65 例, 次全子宫切除者47 例), 将所有患者分成和颜®坤泰胶囊治疗组 (62例) 和对照组 (50 例), 治疗组于术后 1 周开始口服和颜®坤泰胶囊, 对照组于术后服用和颜®坤泰胶囊样安慰剂,疗程均为3个月。结果显示,治疗后治疗组的症状评分低于对照组, 差异有统计学意义 (P＜0.05)； 治疗组的 E2升高水平和 FSH、 LH的降低水平与对照组相比差异有统计学意义 (P＜0.05)； 在阴道细胞成熟值评分方面, 治疗组高于对照组为 (47.1 ±13.9) 分 (P＜0.05)。 所以得出结论: 和颜®坤泰胶囊对子宫切除患者的术后阴道状态有较好的改善作用。

2.2 卵巢早衰 有文献研究［5］提示和颜®坤泰胶囊能明显改善患者的自觉症状, 治疗卵巢功能低下/卵巢早衰, 其总体疗效与激素补充疗法相当,且副作用小,安全性高,对不适用或不愿用激素补充治疗的妇女提供了一种新的选择。对卵巢功能低下的患者,在改善内分泌和改善卵巢血流状态方面,和颜®坤泰胶囊的作用与激素补充类似, 说明在FSH和 LH上升初期, 治疗越早效果越理想； 而对于卵巢早衰的患者, 和颜®坤泰胶囊改善内分泌的作用不如激素补充疗法。

陈冬丽等［5］将 门 诊 收 入 的 卵 巢 功 能 低 下 /卵 巢 早 衰 患者, 且中医辨证为阴虚火旺证的患者60例, 先按分区标准分为卵 巢 功能低 下 A区 (10 IU/L＜FSH≤40 IU/L) 和 卵巢早衰 B区 (FSH＞40 IU/L), 各区再 采用 随机数 字表的方法分为治疗组和对照组两组: 治疗组口服和颜®坤泰胶囊,疗程为3个月；对照组给予补佳乐和安宫黄体酮,治疗3个周期。观察两组治疗前后的临床症状、性激素的变化及彩色多普勒超声下的卵巢体积、子宫内膜厚度、卵泡数量及卵巢动脉血流信号 (RI,PVS) 的变化情况。 结果发现,治疗后两组患者的症状均较治疗前有显著改善(P＜0.01),KI记分无显著性差异 (P＞0.05), 提示两种疗法疗效相当。其中治疗组对感觉异常的改善优于对照组(P＜0.01), 在眩晕和心悸方面也较对照组改善明显 (P＜0.05)。 A区患者治疗后的 FSH、 LH及 E2水平较治疗前下降 (P＜0.05), 且两组疗效相当,B区患者治疗组的 FSH、LH水平与治疗前相比有所下降, 但无显著性差异,E2水平较前上升, 差异有显著性 (P＜0.05), 两组间的 FSH水平有显著性差异 (P＜0.05),LH及 E2水平无显著性差异(P＞0.05)。 治疗后 A区两组患者的子宫内膜厚度均较治疗前有增加, 比较有显著性差异 (P＜0.05),PSV值较治疗前上升, 差异有显著性 (P＜0.05), 且治疗后两组之间无显著性差异 (P＞0.05)。 治疗后 B区患者的子宫大小对照组较疗前增加, 差异有显著性 (P＜0.05), 但与治疗组相比无显著性差异 (P＞0.05)。

马新想等［6］从 2006 年 9 至 2012 年 8 月共收入 43 例无生育要求的卵巢早衰患者,探讨中药对其的治疗效果。在早卵泡期进行内分泌激素测定,经阴道进行B超检查,并给予和颜®坤泰胶囊治疗。 发现治疗后患者的围绝经期症状、 体征明显改善, 其中38例有月经来潮, 性激素水平较前改善, 但无统计学意义 (P＞0.05)。 提示和颜®坤泰胶囊可改善卵巢早衰患者的围绝经期症状,可能改善卵巢功能。

徐华等［7］利用和 颜 ®坤泰胶 囊 联合雌孕 激 素 序 贯 疗 法治疗卵巢早衰, 将55 例妇科门诊患者随机分为治疗组 (坤泰 +激素组)30 例和对照组 (激素组)25 例。 结果显示:治疗组痊愈率为 50.00%, 总有效率为 93.33%, 对照组痊愈率为 28.00%, 总有效率为 92.00%, 两组的痊愈率相比有显著性差异 (P＜0.05)； 治疗后两组的血清 FSH值明显下降, 与治疗前相比有非常显著性差异 (P＜0.01), 血清LH值明显下降, 与治疗前相比有显著性差异 (P＜0.05),两组的血清 E2值明显升高, 与治疗前比较均有显著性差异(P＜0.05)； 治疗后, 两组的腰膝酸软、 心烦易怒、 潮热汗出和性欲减退等主要症状均明显改善,治疗组尤为明显,其中性欲减退的症状改善率两组间有显著性差异 (P＜0.05)。

何长聪等［8］观察和颜®坤泰胶囊治疗卵巢早衰的疗效,将 65 例患者分 为治疗组 (35 人) 和对照组 (30 人), 治疗组接受和颜®坤泰胶囊结合周期性激素补充治疗(HRT), 对照组接受单纯周期性激素补充治疗。 结果显示: 治疗 组 的 有 效 率 为 97.14%, 对 照 组 的 有 效 率 为65.71%, 两组比较有统计学差异。

2.3 更年期综合征 陈蓉［9］等针对和颜®坤泰胶囊和戊酸雌二醇 (E2V) 对更年期综合征 各 种不同症 状 的 疗效进行分析, 发现和颜®坤泰胶 囊 和对 E2V改善更 年 期 综合征症状均有效, 和颜®坤泰胶囊对绝经过渡期患者的疲乏、 头痛等症状疗效优于低剂量 E2V, 而对绝经 后患者 的阴道干涩情况疗效不如后者。

金芬园等［10］对 32 例更年期综合征患者采用和颜®坤泰胶囊治疗 (4 粒 /次,3 次 /日, 疗程为 2 ～4 周), 同时予以心理护理,观察患者头痛、烦躁、潮热、盗汗、胸闷、失眠、 健忘、 疲乏等症状的改善。 结果32例患者中8 例治愈,20 例缓解,4 例无效, 总有效率为 87.5%。 故认为和颜®坤泰胶囊配合心理护理治疗更年期综合征效果明显, 服用方便,值得临床推广； 和颜®坤泰胶囊具有改善卵巢功能,调节雌激素等多种激素的水平,从而达到缓解围绝经期各种症状的功效。

曹文富等［11］观察和颜®坤泰胶囊对阴虚内热型女性更年期患者性激素水平及临床症状的影响。 治疗组 (70 例)采用和颜®坤泰胶囊, 对照组 (35 例) 采用更年安片, 均治疗 30 d。 结 果 治 疗 组 治 疗 后 的 血 清 E2水 平 明 显 升 高, LH明显降低, 优于对照组 (P＜0.01)； 症状积分值明显改善, 优于对照组 (P＜0.01)。 提示和颜®坤泰胶囊能改善阴虚内热型女性更年期综合征患者的血清 E2水平和临床症状,临床总疗效优于更年安片。

张庆云［12］、 李存存［13］等分别对和颜®坤泰胶囊治疗更年期综合征做了 meta分析, 认为其能有效改善更年期综合征患者的临床症状,在激素水平上的改变不如雌激素；但因为患者不良反应的低发而具有其自身的优势。

3 讨 论

滋阴降火、补肾益精类中药对更年期综合征有缓解临床症状、改善卵巢功能的良好作用,根据其临床用药后的情况,推测此类药物可能是通过提高体内环境的激素稳定能力, 从而使下丘脑-垂体-卵巢轴功能得以改善, 而一些更年期患者用药后的血清性激素变化不明显,可能是卵巢功能衰竭后不 可逆的 缘故。 陈 蓉等人［14］认 为, 和颜 ®坤泰胶囊的治疗作用可能因为研究对象的卵巢功能状态不同,对 E2和阴道细胞成熟指数的影响也有所不同, 其更适合改善绝经过渡期的卵巢功能； 另一方面, 和颜®坤泰胶囊能改善围绝经期症状, 而对绝经后的 E2水平无明显影响, 这可能是中药的一大优点,因此也许能克服激素补充疗法的副作用。 有研究［15］表 明, 和颜 ®坤泰胶 囊治疗 卵巢早衰可以缓解低雌激素及骨质疏松症状,而不增加水钠潴留、乳房胀痛等不良事件,安全性相对较高,易为患者接受,有一定的推广应用前景。

细胞凋亡是受基因控制的一种主动性细胞自杀过程,是生物体中一种普遍存在的现象,在调节机体发育、衰老、内环境稳定中起重要的作用,衰老机体中外周淋巴细胞凋亡增加可能与机体免疫力下降有关。 和颜®坤泰胶囊对于改善卵巢功能有较好的作用,其机制可能是上调抗凋亡基因bcl-2mRNA表达, 对凋亡 有 抑 制 作 用, 对 免 疫 功 能 存 在 有利影响趋势［16］。

4 小 结

近年来,卵巢储备功能降低造成不孕成为了生殖领域研究的新热点, 对卵巢储备功能降低/卵巢早衰逐渐有了新的认识:卵巢功能可能会再活动,卵巢功能衰退与自身免疫性疾病密切相关,以及一些基因突变被发现和证实等,而目前临床上对患者的治疗措施仍显不足。 和颜®坤泰胶囊通过改善卵巢功能,可以治疗更年期综合征、卵巢早衰、医源性卵巢功能损伤, 对由于卵巢储备功能降低/多囊卵巢综合征［17］等造成的不孕也有一定的疗效, 并有其自身的治疗优势,进一步发掘其新的治疗机制,会给患者带来更多的益处。

［1］ 张绍芬,刘 旸,谢 倩,等.更年宁心胶囊对更年期大鼠卵巢及子宫内膜组织形态的影响［J］.中华老年医学杂志,2004,23(9):648-651.

［2］ 邓成艳,汤德民,郁 琦,等.子宫切除术与卵巢功能［J］.中国医学科学院学报,2002,24(6):639-642.

［3］ 吕清媛,郑培兰.坤泰胶囊对绝经前子宫切除患者卵巢功能的 影响 ［ J］ .医药导 报,2010,29(6):716-718.

［4］ 叶静婉,全 芸.坤泰胶囊对子宫切除后卵巢功能的影响［J］.中国中医药科技,2012,19(3):282-283.

［5］ 陈冬丽.坤泰胶囊治疗卵巢储备功能低下及卵巢早衰的临床观察 ［D］.武汉: 湖北中医药大学,2011.

［6］ 马新想,张富青.坤泰胶囊在卵巢早衰患者中的临床应用分析［J］.中国医学工程,2012,20(12):68-69.

［7］ 徐 华.坤泰胶囊联合雌孕激素序贯疗法治疗卵巢早衰临床分析［J］.中国初级卫生保健,2010,24(9):69-70.

［ 8 ］ 何长聪.坤泰胶囊治 疗卵巢早衰 的临床观察 ［J］.中外健康文摘,2009,8(17):224-225.

［9］ 陈 蓉,林守清,杨 欣,等.坤泰胶囊与戊酸雌二醇对更年期综合征各种症状的不同疗效分析［J］.医学综述, 2013,19(5):1869-1872.

［10］ 金芬园.心理护理配合坤泰胶囊治疗更年期综合征 32 例［J］.中国药业,2007,16(11):55.

［11］ 曹文富, 张文芳, 何 英, 等.更年宁心胶囊对阴虚内热型更年期综合征患者 FSH、 LH、 E2的影响及疗效［J］.重庆医科大学学报,2004,29(6):835-837.

［12］ 张庆云, 王继伟, 余金明.坤泰胶囊与雌激素治疗绝经综合征有 效性与安全 性的荟萃分 析［ J］.中 华医 学杂 志, 2013,93(43):3445-3449.

［13］ 李存存, 王晶晶, 陈 潮, 等.坤泰胶囊与激素替代疗法治疗更年期综合征有 效性和安全 性比较的 Meta分析［J］.中国中西医结合杂志,2013,33(09):1183-1190.

［14］ 陈蓉, 陈继英, 林守清, 等.坤泰胶囊治疗更年期综合征的作用——随机、 双盲平行对照 临床研 究［ J］.中国妇 幼保健,2005,20(14):1751-1754.

［15］ 张 凯, 苏 禹, 郭华娟.坤泰胶囊治疗卵巢早衰的临床观察［ J］.中国优生优育,2013,19(4):298-299.

［16］ 张邵芬, 哈灵侠, 谢 倩, 等.更年宁心胶囊与戊酸雌二醇对更年期大鼠脾细胞凋亡基因 bcl-2、 Bax表达的影响［ J］.中国中西医结合杂志,2004,24.201-204.

［17］ 王国贺.坤泰胶囊在多囊卵巢综合征患者促排卵治疗中的辅助 疗效 观察［ J］ .中国社 区医 师,2014,30(3):83-84.

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10.3969/j.issn.1001-1528.2014.06.055

2013-08-14

张 杰 (1973—), 男, 副研究员, 从事中药新药的研究开发。 Tel:13122828591,E-mail:guide.zhang@163.com