呼出气一氧化氮监测对支气管哮喘的诊断及治疗评估价值研究

陈凤佳，严英硕，周燕斌

支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病,其基本病理生理特征为气道炎症和气道高反应性。近年来，支气管哮喘的发病率和病死率日益增高[1]。支气管哮喘临床表现为发作性喘息、咳嗽和胸闷等，目前临床用于支气管哮喘的诊断方法主要为肺功能检测(支气管激发或支气管舒张试验)，并结合临床症状、体征等综合判断[2]；但气道反应性检测特异性不足，要求患者配合度高，且支气管激发试验有诱发支气管痉挛的危险[3]。因此，寻找便捷、安全、准确性高的检查方法是目前支气管哮喘诊断与管理的研究热点。在支气管哮喘的临床表现和急性发作中均有气道炎症改变，因此直接的气道炎症测定可能更适用于支气管哮喘的诊断[4]。支气管镜下黏膜活检、支气管肺泡灌洗属于侵入性检测，目前无法广泛开展。早在20 世纪90年代，采用化学发光分析仪检测出呼出气中含有一氧化氮(NO)[5]，并且发现炎症性疾病如支气管哮喘患者的呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)水平增加[6]，且与气道反应性增高的程度有关[7]，因此可以用于鉴别支气管哮喘[8-9]。这一发现使得FeNO成为诊断支气管哮喘的检测手段，并因能监测患者对抗感染治疗的反应而用于支气管哮喘的治疗评估[10]。本研究旨在明确FeNO诊断支气管哮喘的准确性及其在支气管哮喘治疗效果评估和管理中的作用。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准 (1)年龄14～70岁；(2)有咳嗽、喘息、胸闷、呼吸困难等疑似支气管哮喘临床表现，胸部影像学(X线或CT)检查未见明显异常；(3)能配合肺功能及FeNO的检测。

1.2 病例排除标准 (1)6周内全身或局部使用激素及其他抗感染药物；(2)4周内有过呼吸道感染或变态反应表现；(3)12 h内吸入短效支气管舒张剂，24 h内口服短效β2受体激动剂或吸入长效β2受体激动剂，48 h内服用抗组胺药物；(4)4 h内饮酒或饮含有咖啡因类物质的饮料，1 h内进食富含氮的食物；(5)目前吸烟；(6)不能配合肺功能及FeNO检测。

1.3 临床资料 连续入选2013年7月—2014年2月广州中山大学附属第一医院呼吸科门诊符合上述入选标准的病例。研究方案经医院伦理委员会批准。

1.4 检测指标与方法

1.4.1 FeNO检测 采用FeNO分析仪(Niox Mino，瑞典，AerocrineAB公司)进行检测。根据美国胸科学会与欧洲呼吸学会(ATS/ERS)推荐的操作标准，受试者测量前1 h禁止饮食及避免剧烈运动，测定时取坐位，一手握住测定仪，另一手夹鼻，呼气排空肺内气体，然后用嘴紧含测定仪过滤器，缓慢吸气达肺总量。通过观察电脑图以50 ml/s的气流匀速呼出肺内的气体，呼气时间为10 s；90 s后读取检测数值，检测3次取其平均值。

1.4.2 支气管舒张试验 采用德国耶格肺功能仪，根据全球哮喘防治倡议(GINA)标准，受试者先测定基础肺功能的第1秒用力呼气末容积(FEV1)，如FEV1<70%，使用定量吸入装置MDI吸入沙丁胺醇400 μg，15 min后复测患者FEV1，如改善12%基础值且绝对值增加200 ml以上判定为支气管舒张试验阳性(舒张试验阳性组)。

1.4.3 支气管激发试验 当FEV1≥70%时，以组胺为激发剂，激发剂量依次为0.06、0.12、0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、8.00 g/L，依次增加激发剂的剂量，直至FEV1下降≥20%基础值时立即停止试验。FEV1下降20%的激发浓度(PC20)<8 g/L判断为支气管激发试验阳性(激发试验阳性组)。

2 结果

2.1 基线资料比较 本研究共纳入266例疑似支气管哮喘患者，依据支气管哮喘防治指南(2008版)，最终诊断支气管哮喘患者127例(支气管哮喘组)。139例非支气管哮喘患者(非支气管哮喘组)包括慢性咳嗽患者45例、过敏性鼻炎患者37例、慢性支气管炎患者25例、其他32例。两组患者的年龄、性别、身高、体质量、体表指数、吸烟史间差异无统计学意义(P>0.05)；支气管哮喘组最大呼气流量占预计值百分比(PEF%)、第1秒用力呼气末容积占预计值百分比(FEV1%)、用力肺活量占预计值百分比(FVC%)均低于非支气管哮喘组，FeNO水平高于非支气管哮喘组(P<0.05，见表1)。

2.2 激发试验阳性组与舒张试验阳性组患者基线资料比较 两组患者的性别、身高、体质量、体表指数、吸烟史比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。舒张试验阳性组年龄大于激发试验阳性组，PEF、FEV1%、FVC均低于激发试验阳性组(P<0.05)；两组FeNO间差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 支气管哮喘患者接受吸入型糖皮质激素(ICS)治疗前后各项指标比较 共35例支气管哮喘患者规律使用布地奈德治疗(200 μg/次，2次/d)，治疗12周后FEV1%升高，FeNO水平降低，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.4 PC20与FeNO相关性分析 激发试验阳性患者FeNO与PC20呈负相关(r=-0.599，P<0.05，见图1)。

注：*为χ2值；PEF%=最大呼气流量占预计值百分比，FEV1%=第1秒用力呼气末容积占预计值百分比，FVC%=用力肺活量占预计值百分比，FeNO=呼出气一氧化氮

表2 激发试验阳性组与舒张试验阳性组患者基线资料比较

注：*为χ2值

Table3 Changes of airway over twelve weeks of ICS treatment in asthmatic patients

PEF%FEV1%FVC%FeNO(μg/L)治疗前7231±14707546±13758916±23528512±3819治疗12周后7915±15838489±12689051±23014636±2318t值240479219945P值011<005023<005

图1 激发试验阳性患者FeNO与PC20的散点图

Figure1 Correlation between FeNO and PC20 in provocation test positive paitents

2.5 患者FeNO与FEV1%相关性分析 患者FeNO与FEV1%呈负相关(r=-0.164,P=0.02，见图2)。

图2 患者FeNO与FEV1的散点图

2.6 ROC曲线 根据不同的灵敏度和特异度绘制ROC曲线，FeNO诊断支气管哮喘的最佳截点为46.5 μg/L，ROC曲线下面积为0.861〔95%CI(0.810,0.911),见图3〕。以46.5 μg/L为标准诊断支气管哮喘灵敏度为70.1%，特异度为93.9%，阳性预测值为93.2%，阴性预测值为72.7%。

3 讨论

FeNO被称为“炎症尺度”，呼吸道上皮可在炎性细胞因子诱导下连续产生NO,因此FeNO可成为气道嗜酸粒细胞炎性反应的生物标志物[11]。支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病[12]，自Alving等[13]首次报道支气管哮喘患者FeNO水平增高以来，众多研究证实FeNO在支气管哮喘的诊断中具有较高的灵敏度和特异度，且可以根据FeNO评估支气管哮喘患者的气道炎症水平，因此FeNO监测在支气管哮喘管理中也具有重要作用。

图3 FeNO诊断支气管哮喘的ROC曲线

支气管哮喘是一项临床诊断，根据患者的病史、体征结合肺功能检测(支气管激发试验和舒张试验)是目前诊断支气管哮喘最常用的手段[14-15]。支气管激发及舒张试验在临床上的应用时间长，可靠性强，是目前支气管哮喘诊断的金标准。支气管激发试验可检测气道反应性，灵敏度高，但特异度低，假阳性高[16]；支气管舒张试验用于判断气道的可逆性。2005年美国ATS/ERS制定了FeNO应用指南，认为检测FeNO具有简单和安全的优势，推荐应用于临床[10]；同时还具有非侵袭性，易于重复，在配合不佳的患者中具有相对容易使用的优势[17]。FeNO为支气管哮喘诊断与治疗监测提供了一种新的方法[18-19]。

本研究显示，支气管哮喘组FeNO水平高于非支气管哮喘组，说明FeNO可用于鉴别支气管哮喘，与国内外相关研究结论一致[18,20-21]。而在支气管哮喘组中，激发试验阳性与舒张试验阳性的患者比较，尽管舒张试验阳性组患者PEF%、FEV1%、FVC%低于激发试验阳性组，但两组患者FeNO间无明显差异，说明气道炎症程度与气流受限严重程度没有直接关系。两组年龄间有明显差异，分析由于本研究部分患者为病情长期未控制的哮喘患者，基础肺功能偏低，不满足激发试验的调节，而改为舒张试验，导致舒张试验阳性组的患者年龄高于激发组。激发试验阳性患者FeNO与PC20呈负相关关系，即FeNO值越高，PC20值越低，表明气道高反应性越明显，FeNO水平越高。

本研究使用ROC曲线对FeNO诊断支气管哮喘的准确性进行分析，结果显示FeNO对支气管哮喘诊断的最佳截点为46.5 μg/L，以此为标准诊断支气管哮喘的灵敏度为70.1%，特异度为93.9%，阳性预测值为93.2%，阴性预测值为72.7%，绘制ROC曲线，曲线下面积为0.861，提示FeNO对支气管哮喘的诊断具有较高的特异度和灵敏度。任旭斌等[21]以36.5 μg/L为标准诊断支气管哮喘的灵敏度为83.3%，特异度为92.7%，同本研究结论基本一致。而Malmberg等[22]以FeNO为9.7 μg/L诊断支气管哮喘的灵敏度和特异度分别为86%、92%，与本研究差异较大，可能与检测技术、呼气流速、鼻腔 NO 污染、使用不同的NO分析仪、年龄、体质量、吸烟及抗感染药物使用等对FeNO检测的影响有关。

本研究中35例支气管哮喘患者接受ICS治疗后，其FeNO水平明显降低，说明通过对气道炎症的控制可以降低FeNO水平，因此通过FeNO检测可评估ICS治疗的疗效，有助于指导治疗和评估支气管哮喘的控制情况，进行支气管哮喘管理。

本研究存在一定的局限性，支气管哮喘组中有部分患者明确合并有过敏性鼻炎，合并过敏性鼻炎的支气管哮喘患者的FeNO测试结果与气道高反应性是否存在联系，仍待探讨；FeNO 受多种因素如吸烟、饮食等影响；本研究样本量偏小，今后可考虑进行多中心、大样本量研究。

总之，FeNO可作为诊断支气管哮喘的辅助方法，能较好地鉴别支气管哮喘患者与非支气管哮喘患者；FeNO测定为无创检查、简便易测、便于携带，患者易于接受，重复性好，在支气管哮喘初筛、鉴别诊断、治疗评估等应用中均具有较大的临床价值。

来自本文更多的信息：

目前支气管哮喘的诊断复杂且有一定风险，FeNO测定便捷、安全、准确性高，同时还具有非侵袭性、易于重复的优点，在配合不佳的患者中相对容易使用。FeNO测定仪器便于携带，在支气管哮喘初筛、鉴别诊断中均有重要的临床价值；通过动态评估FeNO，有助于指导临床治疗，进行支气管哮喘管理，FeNO监测目前已成为支气管哮喘诊断与管理的研究热点。

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