中成药非法添加化学药物研究进展*

郭艳娟

(天津市药品检验所，天津 300070)

中成药非法添加化学药物研究进展*

郭艳娟

(天津市药品检验所，天津 300070)

中药相对西药起效迟缓，疗程长，在中成药中非法添加起效较快的西药成分，以求速效和神奇，给消费者用药安全带来极大危害。本文对中成药非法添加化学药品的产生原因和危害、非法添加化学药物种类以及测定非法添加化学药物的检测方法进行了综述。

中成药，非法添加，化学药物，检测技术

我国是中药大国，蕴含着丰富的中药资源。民间认为中药能治本且毒副作用小。中成药的组成成分复杂，非法添加化学药品的隐蔽性很强，添加成分和数量具有随意性和不确定性。非法加入化学药品后，在短时间内服用，能达到所谓的神效和速效，患者信以为真，达到欺骗患者的目的。非法添加化学药成分产品在充满诱惑性、隐蔽性、欺骗性的同时，更重要的是其巨大的社会危害性。

1 中成药非法添加化学药品产生原因和危害

1.1非法添加化学药品的产生原因 巨额暴利诱惑是中成药非法添加化学药品的巨大驱动力，经济利益驱使是屡禁不止的直接原因之一；专业人员介入造假是屡禁不止的原因之二，专业人员参与利用高科技造假，使得制售手段变化多端。同时, 中成药的组成成分复杂，非法添加的隐蔽性很强，添加的成分和数量具有随意性和不确定性，而且药品质量标准不可能进行“全成分”检测,这样很容易逃避监督执法部门的检查。

1.2非法添加化学药品的危害 中成药添加化学成分的行为愈演愈烈，非法添加的药品已经泛滥成灾，严重影响公众和产业健康发展。广西半宇制药集团公司第三制药厂在 “梅花K”黄柏胶囊中非法添加变质过期的盐酸四环素,致使71人发生中毒。在中药制剂中非法添加抗癫痫西药，虽也有一定疗效,但所添加的药物剂量及种类不固定,使患者出现中毒现象,造成 “医源性难治性癫痫”。此外，补肾壮阳药中非法添加枸橼酸西地那非和他达拉非后，严重时会导致食用者勃起不能，伤及阴部肌肉组织甚至永久性阳痿。2009年经新疆药检所检验，两名糖尿病患者服用的降糖药中非法添加了化学药物“格列苯脲”与“格列吡嗪”，其中格列苯脲含量竟高达12.3 mg[1]。2012年，辽宁省药检所共检验来自沈阳、抚顺、丹东等14个城市及其县区的疑似非法添加类样品1 128批次，其中951批次结果为阳性，占全部样品量的84.31%。中成药中非法添加化学药品的情况，严重危害了患者的身心健康。

2 非法添加化学药物的中成药类别

2012年检验疑似非法添加药物类别为壮阳、降糖、降压、抗风湿、止咳平喘、安神、减肥7大类，其中以壮阳类为主[2]。

2.1补肾壮阳类 补肾壮阳类非法添加的化学药物有枸橼酸西地那非、枸橼酸他达那非等。

2.2降血糖类 降糖类非法添加的化学成分主要有四大类[3，4]：双胍类、磺脲类、噻唑烷酮类、格列奈类。

2.4抗病毒类 中成药常添加的化学药物有利巴韦林等。

2.5抗菌类 中药类抗菌软膏剂常非法添加氯霉素和水杨酸[5]，黄芪多糖注射液中非法添加喹诺酮类抗生素等[6]。

2.6抗风湿类 抗风湿类中成药常添加的化学药物，按结构和作用机制分为非甾体抗炎类和甾体抗炎类，非甾体抗炎类又分为甲酸类、乙酸类、丙酸类、昔康类。化学药物主要有双氯酚酸钠、萘普生、吲哚美辛、醋酸泼尼松、吡罗昔康[7]、双氯芬酸盐、尼美舒利等。

2.7止咳平喘类 常添加的化学药物有磷酸可待因、氢溴酸右美沙芬、醋酸泼尼松、茶碱等18种[8]。

2.8降血压类 常添加的化学药物有二氢吡啶类如硝苯地平和生物碱类(包括利血平、哌唑嗪、阿替洛尔、厄贝沙坦和卡托普利)等。

2.9减肥类 常添加的化学药物有盐酸西布曲明等。

3 中成药非法添加化学药物的检测技术应用

3.1感官鉴别技术 感官鉴别是通过人的眼、耳、鼻、舌、皮肤等感官对产品的外观进行鉴别分析，运用比较分析经验判断等手段进行检查。在实际检查过程中，感官鉴别技术虽然简单、快速、直观，但大部分是检验人员积累的经验，并没有形成系统理论，限制了感官鉴别技术的推广。

3.2理化鉴别技术 理化鉴别技术是指利用待测化学成分的溶解度、官能团等物理或化学性质与基质成分的不同，通过适当的样品前处理技术排除机制干扰，再根据待测化学成分的理化性质进行定性分析的鉴别技术。化学法主要靠气体生成、颜色变化、沉淀生成来进行判断。物理法可利用待测组分的物理常数如溶解度、旋光度、相对密度、折光率、黏稠度等技术进行鉴别。但传统物理化学方法缺点是有较多的基质干扰和灵敏度较低，适合于常量或微量分析，不适合痕量分析。理化鉴别技术在国内外广泛应用于快速筛查方法中，如那非类和拉非类快速筛查方法中分别采用了理化鉴别技术中的沉淀反应和颜色反应。

3.3薄层色谱法 薄层色谱法(TLC)为平面色谱，属固液吸附色谱，是将供试品溶液点样于薄层板上，在一定的盛有展开剂的容器中展开，使供试品中所含成分分离，再与相应对照物按同法所得的色谱图对比来判断。该法具有前处理简单、样品用量少、方便、灵敏等特点，常用于定性鉴别。该法需要固定的试验场所，且需要有机溶剂，现场操作受到一定的限制。在实际应用中，由于中成药成分复杂，斑点较多，相互之间干扰，容易造成结果出现假阳性，应反复摸索展开条件，才能达到较好分离，有时甚至需采用不同的展开系统加以确认。目前常常采用TLC联合其他方法来检查中成药的非法添加。如许凤等[9]采用TLC-FTIR联用技术检测减肥类保健食品中非法添加酚酞。张红莲等[10]采用TLC-IR法检测降糖中药及保健品中搀入两种双胍类药物。

3.4高效液相色谱法 高效液相色谱法(HPLC)是以液体为流动相，采用高压输液系统将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，供试品经进样阀注入，流动相将其带入柱内，各成分在色谱柱内被分离后，依次进入检测器，从而实现对试样的分析，具有适用范围广、分离性能好、简便、快速、高分辨能力、检测成本低等特点，广泛应用于产品活性成分的定性和定量分析方面。中成药品检验常用检测器为紫外检测器，而非法添加通用检测器为二极管阵列检测器(DAD)，该检测器对于鉴定非法添加的化学药物有较高准确度，并可进行定量测定。孔卫东[11]采用HPLC法检测止咳平喘类中药中非法添加的醋酸波尼松和茶碱；卢奕等[12]采用HPLC法检测中药制剂中非法添加的抗真菌药物；邢俊波[13]采用HPLC法同时测定补肾壮阳类中成药中非法添加7种化学成分。李文霞等[14]通过对DAD光谱库在中成药非法添加化学成分检测应用的研究，得出应用DAD光谱库可大大缩短筛选时间，提高工作效率。宁素云等[15]采用HPLC 法同时检测清热解毒类中成药中非法添加的9种化学药品。

3.5质谱分析法 质谱法(MS)是使化合物形成离子和碎片离子，按质荷比(m/z)的不同进行分离测定，是一种成分和结构分析的方法。样品经过导入系统进入离子源，被电离成离子和碎片离子，由质量分析器分离并按质荷比大小依次到达检测器，信号经放大记录得到质谱。质谱具有应用范围广、灵敏度高、分析速度快等优点，能够测定分子量、鉴定化合物、推测未知化合物结构，常与其他色谱联用于多组分的定性和定量。联用技术可获得高分辨、高灵敏性及专属性，且样品用量少，分析速度快，是鉴别中成药非法添加化学药物最高效最有力的分析方法。GC/MS、HPLC/MS、UPLC/MS、 HPLC/MS/MS联用技术能对非法添加的化学药物进行结构确证，能够保证检测结果的准确性。李杨杰等[16]采用HPLC/MS/MS测定了降压类中成药中非法添加氨氯地平和乐卡地平；张涛[17]采用LC/MS/MS分析测定了减肥保健品中非法添加酚酞。朱小红等[18]采用GC/MS定性分析了保健食品及中成药中非法添加的镇静催眠类药物。陈星[19]采用液相色谱-质谱联用同时测定西洋参制剂中人参皂苷Rg1、Re、Rb1及抗疲劳类非法添加含量；魏秀丽等[20]采用UPLC-MS/MS 法测定中兽药中非法添加物金刚烷胺；余丽等[21]结合DAD光谱及单级质谱快速鉴定壮阳类中药制剂中的非法添加物。

3.6离子迁移色谱 离子迁移色谱是以离子漂移时间的差别来进行离子分离定性的一种技术，与传统的质谱、色谱比较，离子色谱仪结构简单、灵敏度高、分析速度快，因此被广泛应用于药物分析领域。吴越等[22]采用在线渗析-离子色谱法检测中药材中二氧化硫残留量；李灵峰[23]利用高场非对称波形离子迁移谱技术快速鉴别降糖中药中的西药成分。

3.7超高效液相色谱法 Waters公司推出了一种新的液相色谱技术，用1.7μm颗粒度的填料作为色谱柱，相比普通色谱柱可提高流动相流速、可获得更高的柱效，缩短检测时间，大大提高工作效率，但价格相对昂贵。张红伟等[24]采用UPHLC-MS/MS法快速检测中药及保健品中添加的14种降糖类化学药物[25]。樊磊磊等采用UPHLC-MS检测中成药中非法添加盐酸克仑特罗。高秀蓉等[26]采用UPHLC-TOF/MS法对减肥中药制剂中的盐酸氯胺酮进行了定性与定量检测。

3.8近红外光谱 近红外光谱(NIR)技术是20世纪90年代以来发展最快最引人注目的光谱分析技术。近红外光谱是一种介于可见光和中红外之间的电磁辐射波的吸收光谱，美国材料检测协会将近红外光谱区定义为780～2 526 nm的区域。近红外光主要为有机分子的倍频和合频吸收，能够获得样品分子结构组成和物理状态的丰富信息，测定时无需对样品进行前处理，不需要破坏样品，不使用任何化学试剂，收集信息量大，分析速度快，能在几分钟内仅通过对被测样品完成一次近红外光谱的采集即可完成其多项性能指标的测定。一般情况只要添加的化学物质具有近红外吸收、添加浓度满足近红外光谱的检出限要求，近红外光谱就可以作为一种通用的快速筛查方法。王新材[27]采用近红外光谱法测定非法添加的格列苯脲；周天祥[28]采用近红外广谱法对中成药大蜜丸中非法添加西地那非进行了分析；田国贺等[29]采用NIR快速筛选降糖类中药及保健食品中非法添加盐酸二甲双胍；韩吴琦[30]采用近红外特征谱段相关系数法鉴别保健品中非法添加的枸橼酸西地那非。

3.9拉曼光谱法 拉曼光谱是基于拉曼散射效应的基础上，对与入射光不同的散射光谱进行分析以得到分子振动及转动方面的信息，用于结构研究的方法。拉曼光谱仪引入激光作为光源，使光的单色性变好，强度也大幅变高，大大提高拉曼散射的强度。拉曼光谱技术具有快速、简单、可重复，且对样品无损的特点。样品可以在不用打开包装的情况下，直接通过光纤探头对塑料瓶、铝塑泡罩、胶囊壳中的固体、液体药品进行成分分析。水对红外辐射几乎是完全不透明的，但水的拉曼散射很弱，这使得拉曼光谱特别适合研究水溶液体系，可弥补近红外光谱技术的缺陷。但常规的拉曼散射信号弱，检测灵敏度低，张雁等[31]通过表面增强拉曼光谱法，检测微量添加物质的研究表明表面增强拉曼光谱可使拉曼散射强度增加104～106 倍，谐振时高达1 014～1 015倍，可实现理论上的单分子检测。

1 陈祥辉，李文明，李艳清.中成药非法添加化学成分检测方法研究进展[J].中国医药导报，2011，17(6)：126-127

2 张伏，张璐.2011年与2012年辽宁省非法添加检验结果对比分析[J].中国药业，2014，23(2)：6-7

3 郭淑艳，王一，孙维扬，等．中药降糖药非法添加化学药物的快速筛选方法[J]．黑龙江医药，2011，24(5)：710-711

4 李扬杰，赖宇红.HPLC-MS-MS法测定降糖类药品和保健食品中非法添加盐酸丁二胍的研究[J].海峡药学，2013，25(7)：76-78

5 杨玲.HPLC-DAD法快速检验中药抗菌类软膏剂中非法添加氯霉素和水杨酸[J].海峡药学，2011，23(10)：72-73

6 孔晓峰，卢琳，古丽曼，等.HPLC法检查黄芪多糖注射液中非法添加喹诺酮类药应用[J].新疆畜牧业，2012，28(7)：19-21

7 孟军，戚颍欣.HPLC-MS/MS法检测抗风湿骨痛类纯中药制剂中非法添加吡罗昔康[J].中国营养保健，2013，4(8)：2153-2154

8 王贞媛，李丹，文红梅.HPLC-MS/MS法快速筛选保健食品中非法添加的18种止咳平喘化学成分[J].中国中医药学刊，2012，30(1)：172-175

9 许凤，杨莹.TLC-FTIR联用技术检测减肥类保健食品中非法添加酚酞[J].卫生研究，2013，42(2)：302-303

10 张红莲.TLC-IR法检测降糖中药及保健品中掺入两种双胍类药物[J].药物分析杂志，2013，33(12)：2061-2064

11 孔卫东,周世玉.HPLC法检测止咳平喘类中成药中非法添加的醋酸波尼松、茶碱[J].中国药业，2013，22(14)：55-56

12 卢奕，张雁.HPLC法检测中药制剂中非法添加的抗真菌药物[J].中国药业，2013，22(13)：7-8

13 邢俊波,曹红,张炯，等．HPLC法同时测定补肾壮阳类中成药及保健食品中非法添加7种化学成分[J].时珍国医国药，2014，25(2)：451-453

14 李文霞，朱妙飞.DAD光谱库在中成药非法添加化学成分检测中应用[J]．中国药师，2011，14(3)：321-323

15 宁素云, 郭兴杰，张虹，等.HPLC 法同时检测清热解毒类中成药中非法添加的9种化学药品[J].中国药事,2009, 23(9)：907-910

16 吴小红，李焕德，朱荣华，等.UPLC/MS/MS法鉴别中药制剂中非法添加的多种解热镇痛类化学药物[J].中南药学，2010，8(10)：724-728

17 张涛.LC/MS/MS法分析减肥保健品中非法添加酚酞[J].制剂与技术，2011，1(18)：98-100

18 朱小红，马鹏飞，徐翔，等.气相色谱-质谱联用定性检测保健食品和中成药中非法添加的镇静催眠类药物[J].中国药业，2012，21(19)：36-37

19 陈星，林敏.液相色谱-质谱联用同时测定西洋参制剂中人参皂苷Rg1、Re、Rb1及抗疲劳类非法添加含量[J].海峡药学，2014，26(2)：47-49

20 魏秀丽，高迎春，张传津，等.UPLC-MS/MS 法测定中兽药中非法添加物金刚烷胺[J].中南药学, 2014, 12(4)：363-366

21 余丽，傅小英.结合DAD光谱及单级质谱快速鉴定壮阳类中药制剂中的非法添加物[J].中南药学,2011, 9(8)：580-583

22 吴越，王玉，梅雪艳，等.在线渗析-离子色谱法检测中药材中二氧化硫残留量[J].药物分析杂志，2014，34(1)：155-158

23 李灵峰.利用高场非对称波形离子迁移谱技术快速鉴别降糖中药中的西药成分[J].分析化学研究报告,2014, 42(4)：519-524

24 张红伟.UPLC-MS/MS法快速检测中药及保健品中添加的14种降糖类化学物质[J].海峡药学，2012,24(12)：66-69

25 樊磊磊,刘乃强，李振国，等.UPLC-MS定量定性检测中成药中非法添加盐酸克仑特罗[J].中国实验方剂学杂志，2012,28(16)：81-83

26 高秀蓉，刘莉.UPLC-TOF/MS法检测减肥中药制剂中的盐酸氯胺酮[J].华西药学杂志，2012,27(4) ：467-468

27 王新材，蒋国强，成霄，等.近红外光谱技术测定非法添加的格列苯脲[J].中国药师,2012,15(2) ：266-267

28 周天祥.NIR法对中成药大蜜丸中非法添加西地那非的定性分析[J].临床合理用药,2012，5(4B) ：128-129

29 田国贺，王梓巍，单元春.NIR快速筛选降糖类中药及保健食品中非法添加盐酸二甲双胍的方法研究[J].中国现代中药，2014，16(1)：17-20

30 韩吴琦，黄永丽，郭兴辉.近红外特征谱段相关系数法鉴别保健品中非法添加枸橼酸西地那非的研究[J].执业药师，2014，11(2-3)：4-6

31 张雁，尹丽辉，金少鸿.表面增强拉曼光谱法检测微量添加物质的研究[J].中国药事，2012,26(4)：335-339

2014-03-25

R969.3

A

1006-5687(2014)04-0052-04