乳腺癌预防性治疗的进展

廖洪叶郭巨江

乳腺癌预防性治疗的进展

廖洪叶①郭巨江①

乳腺癌； 预防性治疗； 现状

在中国，女性经济和社会负担增大、饮食西方化、环境污染、高雌激素暴露等，致使乳腺癌发病率逐年增长，女性需要充分了解乳腺癌危险因素以及降低乳腺癌风险的策略，寻求最佳的一级预防保健，包括生活方式调整、药物预防和对于那些在增加风险的患者进行手术治疗等。2010年，St.Gallen会议专家提出了一个乳腺癌的预防治疗新概念替代传统的化学预防[1]，考虑到“化学预防可能使患者联想到“癌症”和“化学治疗”，故专家共识建议停止使用该词，取而代之为“预防性治疗”。预防性治疗既传递出预防疾病的目的，又体现出药物干预的实质。预防性治疗方法是目前研究的热点，预防试验的进展是预防治疗的理论实践基础，但也有相关联的风险，相应并发症或不利的影响，如何选择预防治疗的对象，如何使收益风险比达到满意的效果，是预防性治疗应用的关键。本文对乳腺癌预防性治疗的研究进展综述如下。

1 预防性治疗的主要药物及其他化学预防药物

1.1 他莫昔芬 他莫昔芬是最早获得美国FDA批准用于乳腺癌预防治疗的药物。目前他莫昔芬在乳腺癌预防治疗中的结果主要来源于4个重要的临床试验：英国的皇家马斯登医院试验、意大利试验、NSABP P-1试验、IBIS.I试验[2-5]。在毒副作用上，在NSABP P-1试验显示他莫昔芬组有一个显著的增加子宫内膜癌风险（RR：2.53），主要在绝经后女性。肺栓塞及中风的风险也增加[4]。IBIS.I试验显示血栓栓塞事件在他莫西芬组的风险增加（OR：2.5）。

1.2 雷诺西芬 在2007年，FDA批准了雷诺西芬对绝经后女性的预防作用，仍没有批准作为二级预防乳腺癌或复发性肿瘤的药物。一项对两种化学预防药物的风险及受益的评估也显示，对于绝经后女性使用雷诺西芬在子宫方面优于他莫西芬，但如果没有子宫的女性，两种药物就没有区别[6]。

1.3 芳香化酶抑制剂 芳香化酶是体内合成雌激素的重要酶，在女性绝经后，雌激素合成主要发生在脂肪组织，由于绝经后女性周围组织产生雌激素与乳腺组织产生雌激素一样重要，所以芳香化酶成为抗乳腺癌及预防乳腺癌的靶点。依西美坦是芳香化酶灭活剂，鉴于其疗效和有利的一面被选为MAP.3试验的药物[7]。中位随访时间35个月，依西美坦降低浸润性乳腺癌发病风险65%。至于毒性，依西美坦有更高副作用（88% vs 85%）、潮热（40% vs 32%）、关节炎（11% vs 9%）、肌肉和关节疼痛。而骨折、新的骨质疏松症或心血管疾病事件没有显著性统计学差异。

1.4 其他化学预防药物 雌激素受体阳性的乳腺癌占60%～70%的乳腺癌，但其余30%～40%的雌激素受体阴性的乳腺癌对传统的治疗效果很差[8]。因此迫切希望有识别通路、生物标记和相关的药物预防雌激素受体阴性的乳腺癌。目前只有传统的化疗显示对激素受体阴性的乳腺癌有效。新一代化学预防药物为非雌激素生化途径，几个研究实际上正在进行识别和开发新的目标生物标志物的诊断和治疗方法，从而对这些类型的肿瘤进行预防和治疗。这些通道是参与调节正常细胞上皮和肿瘤细胞的增长，这些途径可能抑制雌激素受体阴性乳腺癌的发展。这些物质包括维生素、表皮生长因子受体（EGFR）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、环氧化酶-2 （cox-2）抑制剂、维生素D受体、他汀类药物、过氧物酶激活受体、二甲双胍和特定的激酶抑制剂等[9]。但由于较大的毒副作用或尚无临床研究等，均未应用于临床。

2 选择乳腺癌的高危人群及提供理想的化学预防方案

2.1 乳腺癌的高危人群 乳腺癌高危人群包括女性乳房X光片显示高密度，一个强大的乳腺癌家族史或BRCA1或BRCA2突变等。其中乳腺癌家族史的风险是最强因素，终生危险性取决于亲戚中乳腺癌的数量和她们患乳腺癌的年龄，这些女性一生的乳腺癌风险在20%～40%，明显高于一般人群风险[10-11]。在女性患乳腺癌的风险中乳房X光片高密度是一个独立的预测因子，独立于有、无家族病史和月经状态等。在那些有很高密度与非常低的密度相比，患乳腺癌的风险是两到六倍高[12]，机制尚不清楚，高密度腺体可能代表了细胞增殖的乳房密度增加和累积暴露于类固醇激素。高乳腺癌风险的两种类型的良性乳房疾病是小叶癌原位（LCIS）和非典型增生，非典型增生增加四到五倍风险，小叶原位癌增加3～4倍浸润性乳腺癌的风险[13]。目前西方常用的盖尔模型（Gail model）统计学模型，用于评价乳腺癌的发生风险。盖尔模型评价风险包含个人病史，既往乳腺活检次数，任何一次活检呈现不典型增生、生育史、初潮年龄、首次生育年龄、一级亲属的乳腺癌病史等。由于该模型是建立于高加索人的数据，因此对于亚洲人尤其是中国人是否适用还需要进一步验证。李建梅等[14]在中国部分地区人群中的验证结果显示，Gail模型对中国女性乳腺癌高风险人群预测敏感性和特异性均较高，Gail评分≥1.67%可以作为高风险评估标准，用于当地筛查乳腺癌高风险人群。

2.2 提供理想的预防性治疗方案 如何使收益风险比达到满意的效果，提供较理想的预防药物，需要全面评估乳腺癌高危人群的健康状态及每种药物对个体的受益及毒副作用比。

Samuel Cykert分层采样106名女性服用莫西芬预防潜在的利益和风险，认为他莫西芬对于40～50岁有显著乳腺癌风险（5年风险大于3.4%）的女性是一种划算的化学预防药物[15]。由于增加了子宫内膜癌的风险，服用他莫西芬的女性需要定期妇科随访阴道出血。雷诺西芬在全球许多国家用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症，在这种背景下，雷洛昔芬对于患乳腺癌高风险的绝经后妇女并有骨质疏松症是一个有价值的选择[16]。

长期跟踪显示了芳香化酶抑制剂与他莫西芬类似的持久性降低乳腺癌风险。如考虑到经济成本，相比他莫西芬可能不是最好的节省成本的策略[17]。但对于肥胖的绝经后女性，无论在良性还是恶性的乳腺组织中有更高的芳香化酶，芳香化酶抑制剂是一种好的药物选择[18]。

3 乳腺癌预防性治疗的现状

在一系列复杂的分析，弗里德曼等使用具有全国代表性的数据，从2000年国民健康访问调查表来估计，有超过1000万妇女在美国有资格使用他莫昔芬预防乳腺癌，超过200万女性受益大于风险[19]。在美国一个以人口为基础的国家代理的调查机构显示乳腺癌的化学预防使用率很低，在美国只有0.03%年龄在35～79岁的妇女服用他莫西芬化学预防，只有0.21%年龄在50～79岁的女性报道了服用雷洛昔芬化学预防[20]。为什么化学预防使用率很低，首先很多医生，特别是肿瘤科医生，不愿意开具他莫西芬的处方，因为关心药物的毒副作用。即使有乳腺癌高危因素的女性也不愿意口服他莫西芬，因为她们没有认识或不相信他莫西芬受益大于风险[21]。但缺乏知识不足解释化学预防率低，最近调查表明很多女性知道更多的受益和风险之后更不愿意服用[22]。因为这些女性可能不情愿“添加”她们健康的新风险，因为他莫昔芬不会完全消除乳腺癌风险[23]。

4 结语

综上所述，乳腺癌的发生、发展是一个复杂的过程，发病机制包括遗传和各种原因比如机体免疫的下降、神经功能紊乱等造成的基因突变，所以现在所集中研究的预防治疗主要是针对雌激素刺激乳腺上皮的一个环节，化学预防远远不能满足预防的需求。对乳腺癌高危女性开发安全的干预措施以减少乳腺癌发生率和死亡率仍是共同研究的目标。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2014.03.061

2013-08-02） （本文编辑：欧丽）

①福建省厦门市妇幼保健院 福建 厦门 361000

廖洪叶