慢性HBV携带者治疗研究进展

李永仙陈思如韦嘉

慢性HBV携带者治疗研究进展

李永仙①陈思如①韦嘉②

慢性HBV携带者是乙肝病毒感染最重要的传染源，且有发展为肝硬化、肝癌的风险，关于慢性HBV携带者是否需抗病毒治疗目前没有统一的共识，本文就慢性HBV携带者的肝脏病理检查、治疗等方面的进展予以综述，以供临床参考。

慢性HBV携带者； 治疗； 抗病毒

据2006年全国流行病学调查数据估计，我国一般人群乙肝表面抗原的携带率为7.18%，由此推算，我国现在有慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者9300万，其中，2000万为慢性乙型肝炎患者[1]，即慢性HBV携带者约7300万。对于慢性乙型肝炎患者，最关键的治疗手段是抗病毒治疗，慢性乙型肝炎防治指南（2010版）明确抗病毒治疗的适应证[2]，符合抗病毒指针的患者均应该尽早抗病毒治疗，但是关于慢性HBV携带者是否需抗病毒治疗，目前尚没有达成统一的共识，本文就慢性HBV携带者的自然史、病理、治疗等方面的研究进展予以综述，以供临床治疗参考。

1 自然史

HBV感染的自然史一般可分为四期：免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活跃期。婴幼儿期HBV感染者因免疫耐受，绝大部分成为慢性HBV携带者，成年时期感染HBV的患者90%以上表现为一过性感染或者急性乙型肝炎，免疫缺陷患者成年感染HBV也可表现为慢性HBV携带。处于哪个时期主要是病毒-宿主相互作用的结果[2-3]。

慢性HBV携带者在自然史的后期阶段，已出现HBeAg的血清学转换，ALT正常或者小幅升高，HBV-DNA定量检测不高，此时很难把慢性携带者和HBeAg阴性慢乙肝鉴别开来。Papatheodoridis等[4]对150位HBeAg（-）未接受治疗的HBV感染者随访研究显示：HBeAg（-）的HBV携带者中，HBV-DNA≥80 IU/L，≥2000 IU/L，≥20000 IU/L所占的比率分别为：81%、23%、0%，在HBeAg（-）慢乙肝中对应的比率分别为：100%、95%、83%，即HBeAg（-）的HBV携带者，HBV-DNA≤2000 IU/L的比率为77%，HBeAg（-）慢乙肝HBV-DNA≥2000 IU/L的比率为95%。相关指南也推荐将HBV-DNA 2000 IU/mL作为区分慢性携带者和HBeAg（-）慢性乙肝的临界值[5-6]。ALT也是鉴别慢性携带者和HBeAg（-）慢性乙肝的参考指标之一，Ijaz等[7]建议将男性ALT＝30 IU/L，女性ALT＝19 IU/L作为鉴别的临界值。

2 病理与抗病毒

因临床上观察到的慢性HBV携带者大部分处于免疫耐受期，现有的抗病毒治疗难于取得良好的应答，所以骆抗先[3]和史鸣树等[8]建议定期观察，等待治疗时机。

目前普遍认为ALT是提示患者进入免疫清除期、肝脏炎症活动的一个很重要的临床观察指标，且这个时期患者肝脏炎症活动明显，肝纤维化可进展较快，因此2010版乙肝指南也把ALT≥2XULN作为是否需抗病毒治疗的指标之一，但是对于慢性HBV携带者即使进入免疫清除期，大部分患者都是处于亚临床活动状态，ALT处于正常或者只有小幅的波动，需临床定期观察方能检测到ALT小幅的升高，并且因慢性HBV携带者基本没有临床症状，所以患者对自身的疾病不够关注，大部分人不能做定期的肝功能监测，不能及时的发现ALT的波动，临床观测到的ALT基本上都正常，导致临床医生认为患者一直处于免疫耐受期，肝组织学无明显异常，达不到指南的抗病毒标准，那是否真如此呢?杨春霞等[9]对292例慢性乙肝病毒携带者肝活检病理检查，结果显示年龄小于35岁的患者炎症分级G2-4或纤维化分期S2-4在所占的比例是27.7%（51/184），而年龄大于35岁的患者炎症分级G2-4或纤维化分期S2-4在所占的比例为53.7%（58/108），表明年龄≥35岁的慢性HBV携带者有53.7%的达到了指南的抗病毒治疗标准，提示年龄≥35岁为慢性乙肝病毒携带者肝活检最佳时机。张鸿等[10]对131名慢性HBV携带者的肝组织病检显示：G2-4S2-4有83例，占63.36%，肝硬化13例，占9.92%，均需抗病毒治疗，G0S0只有3例，占2.29%，此研究表明绝大部分慢性HBV携带者均存在程度不等的肝脏炎症和纤维化，绝对的HBV携带者所占的比例很少。吴春芳[11]的研究也支持以上观点。相关研究均表明临床上仅凭ALT≥2XULN及DNA来判断是否需抗病毒治疗存在一定的局限性，会导致一大部分患者失去抗病毒的时机，甚至在等待抗病毒治疗机会的过程中隐匿的发展成为肝硬化、肝癌，失去了抗病毒治疗、延缓病情进展的最佳机会。所以对于慢性HBV携带者，尤其是年龄大于35岁的男性患者，最好建议患者肝穿行肝组织活检，以评价肝脏炎症活动及纤维化程度，指导临床抗病毒治疗。

对于ALT正常达不到目前认为的抗病毒治疗指针又不愿意行肝组织活检的这部分患者，该怎么办?是否进行抗病毒治疗?如果直接抗病毒治疗，治疗效果如何?王震宇等[12]对104例HBeAg阳性HBV携带者和12例慢性乙肝患者给予拉米夫定治疗，携带者分拉米夫定治疗6个月组和9个月组，结果显示，治疗6个月组在HBV-DNA阴转、HBeAg阴转和HBeAg血清转换方面并不明显低于慢性肝炎组，虽然因慢性乙肝患者例数少，可能会影响研究结果，但此研究表明对于HBV携带者，不行肝组织学检查，直接抗病毒治疗是有效的。胡瑞敏等[13]以79例慢性HBV携带者作为观察组，68例慢性乙肝患者作为对照组，均给予冻干母牛分支杆菌菌苗（微卡）、拉米夫定及干扰素a-2b（赛诺金）联合序贯免疫疗法抗病毒治疗，治疗结束后12个月时观察组和对照组的疗效：血清HBsAg阴转率为3.45%和5.88%，HBeAg血清学转换率为20.69%和21.57%，血清HBVDNA阴转率为56.90%和60.78%，两组疗效差异无显著性差异，提示慢性HBV携带者应用冻干母牛分支杆菌菌苗、拉米夫定及干扰素a-2b联合序贯免疫疗法抗病毒治疗有效，疗效与慢性乙肝相近。王灵台[14]认为：年龄大于35岁，有3次ALT异常的记录（不一定要≥2XULN）及有家族史的（直系亲属有3个以上的慢乙肝或者肝硬化或者肝癌）的HBV携带者及ALT低水平的慢乙肝患者，在患者理解和知情同意的前提下，可以给予抗病毒治疗。

Tai等[15]研究结果表明年龄、性别、ALT值是慢性HBV感染者发展为肝硬化、肝癌的独立危险因素。Mendy等[16]研究示慢性HBV感染者的HBV-DNA载量和患者并发肝硬化、肝癌有关，HBV-DNA＞1×104cp/mL的患者进展为肝硬化、肝癌的风险升高。综合循证医学证据，欧美、亚太以及慢乙肝防治指南均明确指出HBV-DNA的持续存在是慢乙肝发展为肝硬化、肝癌的独立预测因素。张谦等[17]综合相关资料，提出了一个关于慢性HBV携带者是否需抗病毒治疗的评估方法：（1）ALT：30～40 IU/L加2分；（2）B超：变化明显加1分，肯定有动态改变加2分；（3）年龄：30～39岁加1分，大于40岁加2分；（4）直系家属肝癌阳性史加1分；（5）纤维化标志物肯定阳性加1分；（6）有能够引起ALT升高的病因（如酒精肝，脂肪肝等）或体重明显超重者减2分；抗病毒治疗标准为：≥5分，治疗，3～4分，可治疗也可以定期观察，≤2分，可以不治疗，但需定期观察。此研究综合考虑了ALT、年龄、B超、肝癌家族史等易引起病情进展为肝硬化、肝癌的相关因素，有一定的合理性，值得临床借鉴参考，但HBV携带者病情进展的其他因素如HBV-DNA载量等因素未全面考虑，并且每个患者都是一个独立的个体，虽然都是HBV感染者，但病情都会各有不同，抗病毒治疗的治疗临床上有时难于量化，需根据具体情况综合考虑在慎重决定，所以该评估方法还需临床进一步考证。

3 中医治疗

因慢性HBV携带者病情复杂，是否抗病毒治疗目前没有统一的共识，长期定期随访观察又有进展为肝硬化、肝癌的风险，很多学者尝试从中医的角度来探讨研究治疗的方法，并且取得了一定的成果。

慢性HBV感染在中医治病因素是“杂气”“疫毒”，本病形成是由于湿热疫毒隐伏，正气不能抗邪，病变不仅涉及肝，且多乘脾、累肾。本质是本虚标实，即肝郁脾虚为本，湿热疫毒羁留为标[18]。邢宇锋等[19]对3000例慢性HBV携带者的中医证候分布规律及病机就行研究显示：分为10种证型，所占比例最多的前四种为：肾虚型、脾虚型、肝气郁结型、肝胃不和型，分别占31.90%、20.41%、16.92%、8.60%。故临床上很多学者尝试使用补肾健脾的方子治疗慢性HBV携带者，陈英杰等[20]把400例HBeAg（+）HBV携带者随机分为治疗组和对照组，分别使用补肾健脾方、安慰剂治疗52周，结果治疗组的IFN-γ和IL-2显著上升，IL-4、IL-10、TNF-α则明显下降（P＜0.01），治疗前后的各细胞因子差值比较，治疗组均优于对照组（P＜0.01），HBV-DNA载量较基线下降大于1log10，大于2log10，大于3log10比例治疗组均显著高于对照组（P＜0.01），提示补肾健脾方有免疫调节的功能，能增强免疫应答，实现对HBV复制的抑制作用。中医的研究为慢性HBV携带者的治疗开辟了一条新的途径，值得临床进一步深入研究。

4 结论及展望

慢性HBV携带者数量庞大，是HBV感染最重要的传染源，因无临床症状，多因常规体检或者其他疾病就诊检查才发现已经感染乙肝病毒，确诊之后一部分患者因该病有传染性和有发展为肝硬化、肝癌的风险而焦虑不安，另一部分患者因意识不到HBV携带的严重性或者因经济等因素，很容易忽视自己的病情，不能定期随访观察，等出现症状就诊时病情多已进展，甚至已发展为肝硬化、肝癌。无论是何种情况，都会严重影响HBV携带者的生活质量和生命安全，是一个值得关注的社会问题和公共卫生问题。

抗病毒治疗能降低HBV携带者DNA载量，从而降低传染性和发展为肝硬化、肝癌的风险，理论上只要HBV-DNA阳性者均有抗病毒治疗的必要性，并且已有临床研究表明携带者抗病毒治疗是有效的，但是因核苷类似物只能抑制病毒复制，不能根除cccDNA，疗程不固定，存在停药复发的风险，长期用药又可能耐药，且对患者也是一个不小的经济负担，甚至影响到患者正常的生活，所以其远期疗效及效益-成本有待于临床进一步研究。干扰素抗病毒治疗疗程相对肯定，且有免疫调节的功能，但慢性HBV携带者多处于免疫耐受期，疗效仍然不确定。中医的研究为携带者的治疗开辟了一条新的途径，值得临床进一步探索。

慢性HBV携带者是否需抗病毒治疗、何时治疗、治疗多久、远期疗效如何等问题目前尚未达成统一共识，但是不管是否抗病毒治疗，定期检查对于慢性HBV携带者是最重要的，是预防和检测病情进展、肝炎活动、肝硬化、肝癌最现实的措施。

[1] Lu F M，Zhuang H.Management of hepatitis B in China[J].Chin Med J（Engl），2009，122（1）：3-4.

[2]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（20l0年版）[J].临床肝胆病杂志，2011，1（27）：1-16.

[3]骆抗先，陈金平，李平.乙型肝炎基础和临床[M].第4版.北京：人民卫生出版社，2011：1-3.

[4] Papatheodoridis G V，Chrysanthos N，Hadziyannis E，et al.Longitudinal changes in serum HBV DNA levels and predictors of progression during the natural course of HbeAg-negative chronic hepatitis B virus infection[J].J Viral Hepat，2008，15（6）：434-441.

[5] Sorrell M F，Belongia E A，Costa J，et al.National Institutes of Health consensus development conference statement：management of hepatitis B[J].Hepatology，2009，49（S5）：S4-S12.

[6] Pawlotsky J M.EASL Clinical Practice Guidelines：management of chronic hepatitis B[J].J Hepatol，2009，50（2）：243-260.

[7] Ijaz B，Ahmad W，Javed F T，et al.Revised cutoff values of ALT and HBV DNA level can better differentiate HBeAg （-） chronic inactive HBV patients from active carriers[J].Virology journal，2011，8（1）：1-6.

[8]史鸣树，闵建荣.乙型病毒性肝炎[M].北京：人民军医出版社，2009：1-2.

[9]杨春霞，杨微波，范晶华，等.40岁以下慢性乙肝病毒携带者肝活检病理分析[A].第三届北京热带医学与寄生虫学论坛，2011.

[10]张鸿，刘大凤，高峰，等.四川地区131例慢性乙肝病毒携带者肝活检病理分析[J].四川医学，2009，30（11）：1678-1680.

[11]吴春芳.开封地区68例慢性乙肝病毒携带者肝活检病理分析[J].河南大学学报，2010，29（3）：208-209.

[12]王震宇，魏蔚.拉米夫定治疗104例HBeAg阳性携带者回顾性分析[J].中西医结合肝病杂志，2004，14（5）：301-303.

[13]胡瑞敏，杜丽辉，黄艳，等.药物序贯免疫治疗慢性乙肝病毒携带者的远期疗效[J].河北医药，2007，29（3）：219-220.

[14]王灵台.低水平ALT慢乙肝和HBV携带者干预方法的探索[A].第三届世界中医药学会联合会肝病专业委员会学术会议，2009.

[15] Tai D I，Lin S M，Sheen I，et al.Long-term outcome of hepatitis B e antigen-negative hepatitis B surface antigen carriers in relation to changes of alanine aminotransferase levels over time[J].Hepatology，2009，49（6）：1859-1867.

[16] Mendy M E，Welzel T，Lesi O A，et al.Hepatitis B viral load and risk for liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in The Gambia，West Africa[J].Journal of Viral Hepatitis，2010，17（2）：115-122.

[17]张谦，田庚善.关于慢性乙型肝炎病毒携带者是否需要抗病毒治疗的初步意见[J].中国综合临床，2010，26（9）：949-951.

[18]阮连国，朱清静.慢性乙型肝炎病毒携带者中医病因病机及治疗思路探讨[J].湖北中医杂志，2012，34（8）：30-31.

[19]邢宇锋，张晓晖，陈英杰，等.慢性乙肝病毒携带者中医证候分布规律调查及病机探讨[J].中西医结合肝病杂志，2012，22（4）：196-199.

[20]陈英杰，周大桥，童光东，等.补肾健脾方对HBeAg阳性乙肝病毒携带者的免疫调节作用[J].中医临床研究，2013，5（12）：1-5.

Therapeutic Progress of Chronic HBV Carriers

LI Yong-xian，CHEN Si-ru，WEI J ia.//Medical Innovation of China，2014，11（03）：149-151

Chronic HBV carriers is the most important source of hepatitis B virus infection，which has the risk of develop into cirrhosis and hepatocellular carcinoma，but there isn’t a common conclusion about if chronic HBV carriers need antiviral therapy.The article summarizes the liver histopathology and therapeutic progress of chronic HBV carriers in recent years，to provide clinical reference.

Chronic HBV carriers； Therapy； Antiviral therapy

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.03.062

2013-09-05） （本文编辑：欧丽）

①昆明医科大学第一附属医院 云南 昆明 650032

②昆明医科大学第四附属医院

韦嘉

First-author’s address：The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032，China