新型调脂药物依折麦布的临床应用

陈少萍(第二军医大学长海医院心血管内科，上海200433)

1 依折麦布是哪一类调脂药物?

依折麦布(ezetimibe)是一种新型的调脂药，为一种选择性肠胆固醇吸收抑制剂，主要作用是降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。与他汀类药物的作用机制不同，依折麦布主要作用于小肠黏膜上NPC1L1转运蛋白，选择性地抑制膳食和胆汁中的胆固醇跨小肠转运，使TC储存减少及肝脏低密度脂蛋白受体合成增加，降低LDL-C水平，而他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞合成TC。所以，依折麦布和他汀类药物分别作用于胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径，当两者合用时可产生协同作用，强力降低LDL-C水平。

2 依折麦布的降脂作用如何?

依折麦布主要作为他汀类药物的联合用药，单独降脂的效能强度较低。一项包括2722例病人的荟萃分析显示，与安慰剂相比，依折麦布10mg治疗组平均降低LDL-C19%，TC14%，三酰甘油(TG)8%，平均升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)3%。当依折麦布与他汀类药物联合应用时，可进一步增强降脂效能。一项包括5039例病人的荟萃分析显示，对于单用他汀类药物LDL-C仍未能达标的病人，加用10mg依折麦布后，病人血脂谱有明显改善，TC和LDL-C分别进一步降低了16%和24%，HDL-C提高了2%。依折麦布与他汀类药物联合应用的降脂效能比他汀类药物剂量加倍的疗效更好，因为他汀类药物剂量加倍仅额外使LDL-C再降低约6%，并且会增加病人不能耐受的风险。

3 依折麦布可以和贝特类药物联合应用吗?

贝特类药物的主要作用是降低TG，升高HDL-C，对于混合性高脂血症的病人既需要降低TG，也需要降低TC和LDL-C。有一项大型的临床研究将贝特类药物非诺贝特和依折麦布联合用于治疗混合性高脂血症病人，共随访52周。结果显示，联合治疗组病人的LDL-C、TC和TG分别下降20%、22%和44%，HDL-C上升了19%。另一项用贝特类药物和依折麦布联合治疗的研究显示，联合用药比单药治疗更能改变富含TG的LDL-C亚组分，将易于氧化的小而密的LDL-C转变为大而疏的LDL-C，从而发挥更好的抗动脉粥样硬化作用。

4 依折麦布的安全性如何?

依折麦布单用或与他汀类药物合用安全性良好。研究发现，使用依折麦布的病人出现氨基转移酶升高达正常值3倍以上的发生率为1．3%，高于安慰剂组，但是上述情况通常无症状，停药后可恢复到基线水平;联合用药组的肌痛发生率为4．5%，依折麦布单药组为5%，与安慰剂组(5%)无明显差异。其他药物不良反应，如血小板减少症、血小板减少性紫癜、荨麻疹、瘙痒、皮疹和血管性水肿也有报道，但十分少见。

5 依折麦布对动脉粥样硬化斑块有什么作用?

一项名为ENHANCE的临床试验比较了辛伐他汀80mg单药治疗，以及在此基础上加用依折麦布10mg强化降脂治疗对于颈动脉内膜-中膜厚度(IMT)的影响，结果未发现联合用药有进一步缩小斑块的效应。有研究者质疑该项研究设计存在缺陷，因为联合治疗组的病人入选前已服用他汀类药物多年，且IMT基线水平较低。一项名为SANDS的研究入选了IMT基线水平较高的2型糖尿病病人，结果显示通过加用依折麦布强化降脂，斑块增长的趋势能被抑制，甚至达到缩小斑块的效应。

6 依折麦布对于心脑血管终点事件有什么作用?

他汀类药物降低心脑血管事件发生率已经有较多的循证医学证据，而依折麦布降脂治疗能否降低心脑血管事件的风险，循证医学的证据尚不充分。SHARP研究是迄今为止世界上最大规模的有关慢性肾功能不全病人的临床研究，旨在评价降脂治疗对预防心脑血管事件的影响。研究结果显示，服用依折麦布10mg和辛伐他汀20mg每日一次的病人，较安慰剂组主要动脉粥样硬化性事件发生率降低17%，且联合用药组与应用大剂量他汀类药物治疗组降低LDL-C产生的益处相似，其获益程度与LDLC降低的绝对幅度成正比。联合治疗避免了大剂量使用他汀类药物产生不良反应的可能，对肾脏病病人更加有利。IMPROVE-IT研究是第一个对比依折麦布/辛伐他汀(10mg/40mg)联合治疗与单用辛伐他汀(40mg)治疗对于终点事件影响的研究，入选对象为急性冠脉综合征病人。该研究预期于2014年9月份全部结束，其初步结果计划在2014年11月份召开的美国心脏协会(AHA)年会期间公布。假如该研究结果显示两组间主要终点事件发生率无显著差异，则提示他汀类药物治疗是硬道理，非他汀类药物的临床地位将会进一步降低;假如最终结果表明依折麦布/辛伐他汀联合治疗组病人主要终点事件发生率明显低于辛伐他汀单药治疗组，则提示降胆固醇是硬道理，小剂量他汀类药物联合依折麦布或许将成为血脂异常干预的主要手段。

7 依折麦布对糖尿病合并动脉粥样硬化病人LDL-C达标有何益处?

糖尿病合并动脉粥样硬化病人10年内心血管事件发生率高。EastWestStudy研究对1373例未患糖尿病者和1059例糖尿病病人进行了7年随访。结果显示，有心肌梗死病史而未患糖尿病的病人7年中再次发生心脏事件的危险为18．8%，如果延长到10年，预计其再发心脏事件的危险可达到20%;对于无心肌梗死病史而患糖尿病的病人，7年再发心脏事件的危险为20．2%，如果延长到10年，预计其再发心脏事件的危险可达到25%;同时患有心肌梗死和糖尿病的病人，7年再发心脏事件的危险显著增高至45%，如果延长到10年，其再发心脏事件的危险可达到50%。糖尿病病人的血脂成分中富含载脂蛋白B的小而密LDL-C与大而疏的LDL-C相比，小而密LDL-C更容易被氧化形成过氧化脂质，通过非受体通路摄取，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生。根据2013年美国心脏病学会(ACC)/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病风险胆固醇治疗指南要求，糖尿病合并动脉粥样硬化病人应用高强度他汀类药物治疗是必要的(即LDL-C降幅≥50%)，只有少数大剂量他汀类药物单药治疗，如瑞舒伐他汀20～40mg/d或阿托伐他汀40～80mg/d能实现LDL-C的降幅≥50%。依折麦布/他汀类药物联合治疗具有双重抑制的独特作用机制，为冠心病合并糖尿病病人降脂治疗达标提供了新途径。

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问答题:

1．依折麦布的主要药理作用是什么?它与他汀类药物的药理作用有何不同?

2．依折麦布的常用剂量是多少?安全性如何?

3．依折麦布对冠心病合并糖尿病病人的降脂治疗有何益处?