哌拉西林钠-他唑巴坦钠优选给药方案的评估及应用的研究现状

李园园，于锋(中国药科大学临床药学教研室，江苏南京 210009)

·综述·

哌拉西林钠-他唑巴坦钠优选给药方案的评估及应用的研究现状

李园园，于锋(中国药科大学临床药学教研室，江苏南京 210009)

目的为哌拉西林钠-他唑巴坦钠的临床合理用药提供参考。方法对哌拉西林钠-他唑巴坦钠的优选给药方案的药动/药效学研究、临床试验及具体实施情况进行综述。结果哌拉西林钠-他唑巴坦钠的优选给药方案(延长输注或持续输注)可最大化地达到药效学目标，改善临床有效性。结论需积极完善优化方案用于临床实践的策略。

哌拉西林钠-他唑巴坦钠;优选给药方案;延长输注;持续输注

哌拉西林钠-他唑巴坦钠(piperacillin sodiumtazobactam sodium，TZP)是β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，抗菌谱广，对需氧菌和厌氧菌，G-菌和G+菌均有抗菌活性［1］。可用于治疗中重度感染，包括医源性肺炎、呼吸机相关肺炎等［2］。随着细菌耐药性增加，研发新抗菌药物速度减慢，增加了选择抗菌药物的压力。研究表明［3］，优化抗菌药物的给药方式可增加抗菌药物暴露时间，改善药物药效学(PD)且增加药物对病原菌的敏感度，对增强高耐药病因菌的敏感尤为重要。常见的优选给药方案有增加给药频率、延长输注(PI或EI)和持续输注(CI)等［4］。

抗菌药物药效学描述的是药物浓度与药效、药物暴露程度与对病原菌作用强度之间的关系，β-内酰胺类抗菌药物是时间依赖性抗菌药物，以其游离药物浓度超过最低抑菌浓度(MIC)的时间，即fT＞MIC作为其抗菌效应的药效学指标［5］，对于TZP，当fT＞MIC占给药间隔时间的比例≥50%时才能达到最佳抗菌强度［3］。

药动学/药效学研究主要采用蒙特卡洛模拟法(MCS)评估抗菌药物的药效学情况，具体是用计算机模拟特定例数(1 000、5 000或10 000)的血药浓度变化和病原菌MIC分布数据进行模拟［6］，在设定有效PD指标的条件下(50%fT＞MIC)，对抗菌药物的某种给药方式的药效学进行定量评价，评价参数有目标获得概率(PTA)和累积反应分数(CFR)，PTA和CFR均≥90%时认为该给药方式有较好药效［7］。本文将对哌拉西林钠-他唑巴坦钠的优选给药方案的药动/药效学研究、临床试验及具体方案实施情况进行综述。

1 TZP的优选给药方案

因常规给药方案中已有q6h，若再增加为q4h，则给药次数太多，增加用药总剂量、医务工作量和医疗费用，故临床较少采用增加TZP给药频率的给药方案［8］。

1.1 持续输注(CI)持续输注即连续输注24 h，稳态血药浓度能持续＞MIC水平，降低峰浓度，改变TZP的PK参数，提高50%fT＞MIC的比例，改善药效，增强抗菌强度。

一些早期持续输注研究中，受试者是健康志愿者，例如，Burgess等［9］对11名志愿者进行随机分组，交叉给药，给药方案分别为3.375 g q6h常规输注组，6.75 g持续输注组和13.5 g持续输注组，结果表明，13.5 g持续输注组较其他两组有较高PTA，药效学明显改善。缺点是健康者与患者的PK参数差异较大，需对患者做进一步研究。

对于重症患者，急性疾病和药物相关因素都会影响药物的清除率(CL)和表面分布容积(Vd)，改变抗菌药物暴露程度［10］。Roberts等［11］对脓毒血症的重症患者研究表明，持续输注的PTA为93%，远高于常规输注组(53%)。另两项针对重症患者的研究［12，13］也表明，持续输注可以显著提高TZP的PD达标率。

也有研究表明持续输注虽能提高TZP的药效指标，但不能达到理想水平。Reese等［14］研究TZP的持续输注方案对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的病原菌的PD效果，用MCS法进行模拟，结果显示3.375 g q4h的PTA最高(43%)，后依次为13.5 g持续输注(31%)、3.375 g q6h(27%)、4.5 g q8h(17%)和6.75 g持续输注(10%)，每种给药方法均不能达到要求的PD标准，故TZP不能作为ESBL阳性菌的感染首选用药。蔡挺等［15］研究也表明TZP的常规输注、持续输注方案对ESBL阳性菌的CFR均＜90%(分别是84.3%和76.6%)，但4.5 g q6h延长输注方案的CFR是95.7%。Li等［16］对TZP的持续输注研究中，将262名腹腔感染受试者随机分组，持续输注组剂量为13.5 g/d，常规输注组为3. 375 g q6h，通过建立群体药动学(PPK)模型发现，肌酐清除率和体重是显著的协变量，给药方式不影响TZP的PK参数，故两组PD结果无显著性差异。

按持续输注方案给药时，为防止药物相互作用的影响，TZP需要单独的静脉输注导管，且24 h输注会使患者活动不便，阻碍持续输注临床应用。

1.2 延长输注(PI或EI)延长输注是将常规输注时间0.5 h延长至3～4 h，延长fT＞MIC的时间，其改善药效学性质更为显著［17］。尽管输液时间延长会增加患者院内感染的风险，但对于某些特定感染人群［17］及高耐药病原菌的感染患者［18］，延长输注方案的利大于弊，将逐渐被临床采纳，并在临床开展和实施。

Shea等［19］研究显示，TZP 4.5 g q8h(输注4 h)对大肠杆菌、黏质沙雷菌和柠檬酸杆菌的CFR均在90%以上，肠杆菌属88.6%，肺炎克雷白菌87%，铜绿假单胞菌85.5%，鲍曼不动杆菌52.8%，MIC值在16、32、64μg/ml的PTA分别是100%、81.1%和12.3%，TZP 4.5 g q8h延长输注对于MIC≤16μg/ml的病原菌药效最好。鉴于大多数肠杆菌属细菌和铜绿假单胞菌的敏感临界点都是16μg/ml［20］，故TZP 4.5 g q8h延长输注能达到有效的抗菌作用。Kim等［21］研究对于医院获得性肺炎患者TZP的常规输注和延长输注的药效差异，4.5 g q6h(3 h输注)的CFR是89%，高于4.5g q6h(80%)，但都没有达到90%以上的药效学指标。

肥胖患者的TZP给药方案是否需要调整也有相关研究，Cheatham等［22］的一项针对14名肥胖患者的TZP延长输注研究中，给予患者4.5 g q8h、6.75 g q8h或9.0 g q8h，均输注4 h，结果显示，对于MIC≤16μg/m l时，所有剂量组PTA≥91.3%，MIC=32μg/m l时，只有9.0 g q8h的PTA＞90%。可见，对低耐药的病原菌感染的肥胖患者剂量不需要调整。

Patel等［23］对TZP肾功能剂量调整方案进行了研究，重新评价了肾功能不全时剂量调整的Ccr折点，指出Ccr=20ml/min作为取代Ccr=40ml/min的新折点(MIC≤8 mg/ml范围内，当Ccr＜20 ml/min时，3.375 g q8h/4h给药方案应调整为3.375g q12h/ 4h)，确保此刻延长输注方案的PTA＞90%，用于治疗合并肾功能损伤的高耐药G-菌感染的患者。

2 优选给药方案的临床效果评价

上述备选给药的临床PK/PD研究表明，持续输注或延长输注较之常规输注能增加fT＞MIC，明显提高CFR和PTA，改善TZP的药效学达标率和抗菌活性。

2.1 持续输注临床效果评价临床试验显示持续输注的临床疗效优势则不明显，一项纳入14项临床研究的Meta分析显示［24］，β-内酰胺类药物的持续输注方案并没有改善临床治愈率(OR:1.04，95%持续输注0.74～1.46)和降低病死率(OR:1.00，95%持续输注0.48～2.06)。Grant等［25］研究发现，持续输注组的临床有效率和细菌清除率较常规输注组都没有显著改变(分别是94%对82%，P=0.081;89%对73%，P=0.092)，但持续输注组患者体温降至正常所用的天数显著降低，(1.2±0.8)d对(2.4±1.5)d，P= 0.012，且医疗费用也显著降低。Florea等［26］对TZP的持续输注方案进行的经济学研究，考察了持续输注和常规输注方案的总医务费、药物费用和医护人员工作量等，总医务费包括护士、医师、药师调剂和输注药品的费用。结果表明，持续输注方案无须多次给药，可减少护士监护时间，减少调配药品的次数和护士工作量，且降低医务费用。但这些试验的病例数都较少，需多样本、多中心的试验验证。

2.2 延长输注的临床效果评价延长输注方案可以降低病死率和住院天数，且可降低患者总医疗费用。2007年的一项回顾性研究对比了TZP常规输注(0.5 h)和延长输注(4 h)治疗铜绿假单胞菌感染的临床转归差异［27］。结果表明，对于急性生理学及慢性健康评价(疾病严重程度指数，APACHEII)＞17的患者，延长输注可显著降低14 d病死率和住院天数，并减少抗菌药物使用总量，明显降低医疗费用。但对于所有或APACHEII＜17的患者则没有显著差异。另一项相似研究显示［28］，延长输注的住院病死率显著降低(9.7%对17.9%，P=0.02)，多因素分析中，延长输注能够延长患者生存时间2.77 d(P＜0. 01)，同时降低病死风险(OR=0.43，P=0.05)。国内研究表明［29，30］，TZP的延长输注方案对治疗G-菌感染的总有效率和总住院时间均优于常规输注方案。而一项TZP多中心、回顾队列的研究显示［31］，延长输注与常规输注比较，前者对30 d病死率、住院时间或其他药效指标在任何亚组分析中均没有显著差异。

3 优选给药方案的临床应用

国外目前已有在全院内实施TZP的延长输注方案［32，33］。实施前，先对部分患者进行可行性研究，并建立包括医护人员、药师、信息中心人员的多专业小组，以确保延长输注方案替代常规输注在全院的执行，并在全院范围内进行培训。之后在医嘱系统中加入延长输注给药方式，并标明适应证［32］。在执行11 d后评估96名用药患者情况，共用药194次，到观察期结束时，依从性由90%升至100%。给药频率q6h几乎消失，而q8h明显增加，TZP的使用量降低24%，且TZP相关费用减少18%。Heinrich等［33］详细介绍了由药师领导PTZ的延长输注指南的建立(明确药学部在多学科合作中的领导地位、治疗方案的起草及需要考虑的问题、指南的申请)与实施(药房准备及工作流程、向医护人员进行宣教、指南依从性的评估及质控)的详细过程。总计监测103例患者的1 215次PTZ给药情况:延长输注方式的正确率为98%，按时给药率为94%，每年节省医药费用约108 529美元。

4 结语

TZP的优选给药方案是基于PK/PD模型、细菌MIC监测分布数据及MCS法建立的，持续输注和延长输注方案能提高PTA或CFR，显著改善TZP的PD指标。目前的临床试验结果显示，持续输注方案可降低患者TZP用量和医疗费用，但临床有效率和细菌清除率没有显著改善。延长输注方案可显著降低病死率、减少住院天数和体温降至正常的天数，临床效果较持续输注好。但仍需设计良好、多中心、多受试者的临床试验以准确评估持续输注或延长输注方案的安全性、有效性和经济性，同时积极完善优化方案用于临床实践的策略，为合理使用抗菌药物增添新的优选给药方法。

［1］Gin A，Dilay L，Karlowsky JA，et al.Piperacillin-tazobactam:a beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination［J］.ExpertRev Antiinfect Ther，2007，5(3):365-383.

［2］Niederman MS，Craven D，Bonten M，et al.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired，ventilator-associated，and healthcare-associated pneumonia［J］.Am JRespir Crit Care Med，2005，171(4):388-416.

［3］Lodise TP，Lomaestro BM，Drusano GL.Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice:focus on beta-lactam antibiotics:insights from the society of infectious diseases pharmacists［J］.Pharmacotherapy，2006，26(9):1320-1332.

［4］Kim A，Sutherland CA，Kuti JL，et al.Optimal dosing of piperacillin-tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections:prolonged or continuous infusion?［J］.Pharmacotherapy，2007，27(11):1490-1497.

［5］Ambrose PG，Bhavnani SM，Rubino CM，et al.Pharmacokinetics-pharmacodynamics of antimicrobial therapy:it’s not just for mice anymore［J］.Clin Infect Dis，2007，44(1):79-86.

［6］叶龙强，蔡挺.蒙特卡罗药动药效学模型在优化抗菌药物给药方案中的应用［J］.现代实用医学，2009，21(1):5-6，36.

［7］DeRyke CA，Kuti JL，Nicolau DP.Pharmacodynamic target attainment of six beta-lactams and two fluoroquinolones against Pseudomonas aeruginosa，Acinetobacter baumannii，Escherichia coli，and Klebsiella species collected from the United States intensive care units in 2004［J］.Pharmacotherapy，2007，27(3): 333-342.

［8］Rotschafer JC，Ullman M.Comparative pharmacodynamics of intermittent and prolonged infusions of piperacillin/tazobactam using Monte Carlo simulation and steady-state pharmacokinetic data from hospitalized patients［J］.Ann Pharmacother，2009，43 (11):1887-1889.

［9］Burgess DS，Waldrep T.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin/tazobactam when administered by continuous infusion and intermittent dosing［J］.Clin Ther，2002，24(7): 1090-1104.

［10］Roberts JA.Relevance of pharmacokinetics to antibiotic dosing in critically illpatients［J］.Curr Pharm Biotechnol，2011，12(12): 1981-1982.

［11］Roberts JA，Kirkpatrick CM，Roberts MS，et al.First-dose and steady-state population pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin by continuous or intermittent dosing in critically ill patientswith sepsis［J］.Int JAntimicrob Agents，2010，35(2): 156-163.

［12］Roberts JA，RobertsMS，Robertson TA，etal.Piperacillin penetration into tissue of critically ill patients with sepsis——bolus versus continuous administration?［J］.Crit Care Med，2009，37 (3):926-933.

［13］Rafati MR，RouiniMR，Mojtahedzadeh M，etal.Clinical efficacy of continuous infusion of piperacillin compared with intermittent dosing in septic critically ill patients［J］.Int JAntimicrob A-gents，2006，28(2):122-127.

［14］Reese AM，FreiCR，Burgess DS.Pharmacodynamics of intermittentand continuous infusion piperacillin/tazobactam and cefepime against extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms［J］.Int JAntimicrob Agents，2005，26(2):114-119.

［15］蔡挺，叶龙强.3种β-内酰胺类抗菌药物延长及持续输注对产ESBLs细菌的药效学研究［J］.中华医院感染学杂志，2010，20(14):2110-2113.

［16］Li C，Kuti JL，Nightingale CH，etal.Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin/tazobactam in patients with complicated intra-abdominal infection［J］.JAntimicrob Chemother，2005，56(2):388-395.

［17］Zelenitsky SA，Ariano RE，Zhanel GG.Pharmacodynamics of empirical antibiotic monotherapies for an intensive care unit (ICU)population based on Canadian surveillance data［J］.JAntimicrob Chemother，2011，66(2):343-349.

［18］Koomanachai P，Bulik CC，Kuti JL，et al.Pharmacodynamic modeling of intravenous antibiotics against gram-negative bacteria collected in the United States［J］.Clin Ther，2010，32(4):766-779.

［19］Shea KM，Cheatham SC，Wack MF，etal.Steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin/tazobactam administered by prolonged infusion in hospitalised patients［J］.Int J Antimicrob Agents，2009，34(5):429-433.

［20］Cockerill F.Performance Standards for Antimicrobial susceptibility testing:twenty-second informational supplement［M］.Colorado: Clinical and Laboratory Standards Institute，2012.

［21］Kim A，Kuti JL，Nicolau DP.Probability of pharmacodynamic target attainment with standard and prolonged-infusion antibiotic regimens for empiric therapy in adults with hospital-acquired pneumonia［J］.Clin Ther，2009，31(11):2765-2778.

［22］Cheatham SC，Fleming MR，Healy DP，et al.Steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin and tazobactam administered by prolonged infusion in obese patients［J］.Int J Antimicrob Agents，2013，41(1):52-56.

［23］Patel N，Scheetz MH，Drusano GL，et al.Identification of optimal renal dosage adjustments for traditional and extended-infusion piperacillin-tazobactam dosing regimens in hospitalized patients［J］.Antimicrob Agents Chemother，2010，54(1):460-465.

［24］Roberts JA，Webb S，Paterson D，et al.A systematic review on clinical benefits of continuous administration of beta-lactam antibiotics［J］.Crit Care Med，2009，37(6):2071-2078.

［25］Grant EM，Kuti JL，Nicolau DP，et al.Clinical efficacy and pharmacoeconomics of a continuous-infusion piperacillin-tazobactam program in a large community teaching hospital［J］.Pharmacotherapy，2002，22(4):471-483.

［26］Florea NR，Kotapati S，Kuti JL，et al.Cost analysis of continuous versus intermittent infusion of piperacillin-tazobactam:a time-motion study［J］.Am JHealth Syst Pharm，2003，60(22): 2321-2327.

［27］Lodise TP，Jr，Lomaestro B，Drusano GL.Piperacillin-tazobactam for Pseudomonasaeruginosa infection:clinical implicationsof an extended-infusion dosing strategy［J］.Clin Infect Dis，2007，44(3):357-363.

［28］Yost RJ，Cappelletty DM.The retrospective cohort of extendedinfusion piperacillin-tazobactam(RECEIPT)study:a multicenter study［J］.Pharmacotherapy，2011，31(8):767-775.

［29］叶龙强，蔡挺，金雨虹，等.延长哌拉西林/他唑巴坦输注时间治疗革兰阴性杆菌感染的临床研究［J］.中华医院感染学杂志，2011，21(16):3476-3479.

［30］黄永婵，庞晓军.延长哌拉西林他唑巴坦给药时间法治疗铜绿假单胞菌感染的临床研究［J］.广西医科大学学报，2012，29(3):381-383.

［31］Patel GW，Patel N，Lat A，et al.Outcomes of extended infusion piperacillin/tazobactam for documented Gram-negative infections［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2009，64(2):236-240.

［32］Xamplas RC，Itokazu GS，Glowacki RC，et al.Implementation of an extended-infusion piperacillin-tazobactam program at an urban teaching hospital［J］.Am JHealth Syst Pharm，2010，67(8): 622-628.

［33］Heinrich LS，Tokumaru S，Clark NM，et al.Development and implementation of a piperacillin-tazobactam extended infusion guideline［J］.JPharm Pract，2011，24(6):571-576.

Current situation of evaluation and application w ith alternative dosing regimens for piperacillin sodium-tazobactam sodium

LIYuanyuan，YU Feng(Depamt，emt pf Clinical Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China)

Objective Toof ferreferencetoreasonableclinicaluseofpiperacil linsodiumsodium-tazobactamsodium.MethodsWe reviewed pharmacokinetic/pharmacodynamic studies，clinical trails and implementation of piperacillin sodium-tazobactam sodium alternative dosing regimen in recent.Results The alternative dosing regimens，prolonged and continuous infusion，could maximise the likelihood of achieving desirable pharmacodynamic targets and improve clinical effectiveness.Conclusion It’s needed to improve the strategies of alternative dosing regimens for clinical practice.

piperacil linsodium-tazobactamsodium;alternativedosingregimen;prolongrdinfusion;continuousinfusion

R9 7 8.1 1 ［文献标志码］A

1006-0111(2014)06-0416-0 4

10.3969/j.issn.1006-0111.2014.06.005

2013-07-21

2013-12-02［本文编辑］李睿旻

李园园，硕士研究生.E-mail:yylcpu@163.com.

于锋.Tel:(025)83271262，E-mail:yufengcpu@sina. com.