一例肾移植术后肺吸虫感染病人的药学服务

温 燕，方 洁，何 娟，陈万生*

(1.第二军医大学长征医院药学部，上海 200003；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025)

随着新型免疫抑制剂的使用，肾移植作为最常见的器官移植，其预后已有很大改善。然而肺部感染仍然是肾移植术后最常见的感染性并发症之一，发生率近40%。肾移植术后肺部感染具有病原体种类繁多、病情危重、进展迅速，如未得到及时、有效的治疗，常危及生命等特点。该手术开展早期，肺部感染所致术后病人病死率高达70%[1]，近年来，病死率已降至27.7%[2]。早期诊断和正确的治疗是提高治愈率的关键。肾移植术后肺部感染与许多潜在的病原体有关，近年来通过运用新的诊断技术，临床发现一些罕见的微生物，如呼吸道病毒、蠊缨滴虫也是导致肺部感染的病原体，这些病原体在肾移植术后肺部感染中的报道较少，而肾移植术后肺吸虫感染更是相当罕见的。此外，由于该类病人在应用免疫抑制剂的基础上，通常需要联合应用多种抗感染、营养支持及免疫调节剂等药物，是发生潜在药物相互作用和不良反应的高风险人群。本文通过介绍临床药师对1例肾移植术后肺吸虫感染病人开展的药学服务，总结该类病人的药学服务要点，为临床用药提供参考。

1 病例概况

病人，男性，59岁，主诉：肾移植术后3年半，发热3 d。病人于2010-09-02因“多囊肾、肾衰竭(尿毒症期)”于第二军医大学长征医院行同种异体尸肾移植术。术后使用“环孢素+麦考酚钠+泼尼松”三联免疫抑制方案，之后改为“环孢素+吗替麦考酚酯+泼尼松”，定期门诊随访，肌酐有缓慢升高现象，目前维持在160～180 μmol/L。病人2 d前无明显诱因出现发热， 体温最高38.7 ℃， 伴咳嗽、咳痰， 肌酐升高至198 μmol/L， 移植肾区无胀痛。 追问病史， 病人有高血压病史13年， 最高时血压达160/85 mm Hg，目前口服甲磺酸多沙唑嗪片2 mg/次，qd，联合厄贝沙坦片150 mg/次，bid，血压维持在150/80 mm Hg左右。 辅助检查：(1)肾功能 肌酐198 μmol/L， 尿素氮10.6 mmol/L， 尿酸350 μmol/L；(2)血常规 WBC 15.1×109/L，中性粒细胞百分比0.902，红细胞计数2.98×1012/L，血红蛋白89 g/L，血小板计数342×109/L。门诊拟以“移植肾功能不全，肺部感染”收治入院。

2 主要治疗过程

入院后完善相关化验及检查，予以头孢他啶2 g，ivgtt，q12 h抗感染治疗。入院第3天(d 3)，病人自觉胸闷、气喘，给予吸氧、心电监护，停用原有免疫抑制方案，予以氟康唑200 mg,qd,更昔洛韦250 mg,qd，联合头孢他啶治疗。入院d 10，体温最高至39.5 ℃，加用复方磺胺甲唑480 mg，po，bid,万古霉素0.5 g，ivgtt，q12 h，莫西沙星400 mg，ivgtt，qd，头孢他啶升级为美罗培南1 g，q12 h，ivgtt，氟康唑升级为伏立康唑200 mg，po，qd。入院d 13，该药物治疗方案效果不理想。外院会诊建议调整抗微生物治疗，给予复方磺胺甲唑960 mg，po，bid，抗病原菌治疗，卡泊芬净50 mg，ivgtt，抗真菌治疗，保留更昔洛韦抗病毒、美罗培南抗细菌治疗，效果仍不理想。考虑病人有可能合并其他感染，结合病人浙江省沿海地区饮食习惯，再次详细询问病史，虽病人本人极力否认，但其女承认父亲有服用呛虾、呛蟹史，故怀疑病人有寄生虫感染。建议其至寄生虫病防治中心行相关检查，于入院d 14出报告，结果诊断为“肺吸虫感染”。遂给予广谱抗吸虫药物吡喹酮2 g，po，tid，抗寄生虫治疗两个疗程。入院d 21将卡泊芬净改为氟康唑200 mg，ivgtt，qd，将美罗培南改为头孢吡肟2 g，ivgtt，q12 h，停用其他抗菌药物。入院d 33，复查肺吸虫抗体滴度，结果为弱阳性。因肾移植病人免疫力低下，建议再追加吡喹酮口服一个疗程，继续给予氟康唑、头孢吡肟抗感染治疗。入院d 40复查肺吸虫抗体滴度，为阴性。遂恢复“环孢素+吗替麦考酚酯+泼尼松”三联免疫抑制药物口服，病人情况稳定，予以出院。

3 药学服务

3.1 抗感染方案的选择与调整 临床药师考虑该病人为肾移植术后病人，院外长期口服免疫抑制剂及糖皮质激素，既往多次住院、反复应用广谱抗生素，可能感染院内获得性多重耐药菌，给予头孢他啶抗感染，3 d后病人仍有轻度发热，咳嗽咳痰，抗感染效果欠佳，临床药师建议停用免疫抑制剂，医师采纳并静推地塞米松维持基础免疫，但病人体温未得到有效控制。考虑到肾移植术后肺部感染病原体主要有细菌、病毒、真菌、结核分枝杆菌、卡氏肺孢子菌等，其他病原体较少见，以双重和混合感染较多见，约60%的重症肺部感染属于混合感染，未能明确病原体者可能达60%以上[2]。因此，决定在选用头孢他啶抗细菌的同时给予氟康唑抗真菌，更昔洛韦抗病毒治疗，以该方案治疗6 d。d 10病人体温最高至39.5 ℃，考虑可能有之前未覆盖到的卡氏肺囊虫或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，故加用复方磺胺甲唑及注射用万古霉素，且考虑原先抗细菌及真菌的方案仍有未覆盖的病原菌，遂将头孢他啶升级为碳青霉烯类抗菌药物美罗培南，将抗真菌药物氟康唑升级为更广谱高效的伏立康唑，并加用了氟喹诺酮类药物莫西沙星抗非典型性病原体。d 13，外院会诊，专家考虑伏立康唑虽仅用3 d，但其药物不良反应较多，且该病人目前肾功能不理想，改用安全性较好的棘白菌素类药物卡泊芬净抗真菌治疗。在d 14病原学检验结果出来后，根据结果选用吡喹酮，其余药物降阶梯。治疗2个疗程后，病人气促明显改善，其余药物降阶梯治疗。

3.2 抗肺吸虫方案的选择与调整 肺吸虫病为一种人兽共患疾病，临床表现主要有发热、咳嗽、胸痛、咳痰等。凡在痰、粪便中能够检出虫卵的动物和人均可作为此病的传染源而传播疾病。其病因主要是人们吃了生的或不熟的带有肺吸虫囊蚴的溪蟹或蝲蛄而感染，也可因吃了生的或不熟的带有肺吸虫童虫的猪、野猪、鸡、鸭等转续宿主的肉而感染。人群易感性为普遍易感。肺吸虫感染在肾移植术后病人中并不常见，因此该病人在入院前期给予了一系列经验用药，均疗效不佳。该病例提示，积极寻找病原菌在肾移植术后感染病人中的重要性。应在明确病原菌后，对症治疗。肺吸虫感染的治疗方案为吡喹酮25 mg/kg，tid，连服3 d。考虑病人为肾移植术后病人，长期服用免疫抑制剂，延长单次疗程至5 d，连用2个疗程。后复查肺吸虫抗体滴度，结果为弱阳性，故再重复1疗程，复查结果转阴。

吡喹酮不良反应较少，但由于虫体被杀死后释放出大量的抗原物质，可引起发热、皮疹、噬酸性粒细胞增多等，查房前应及时查看检验指标是否有异常，查房时应密切观察病人症状。

3.3 肾功能不全病人药物剂量的调整及药物不良反应监控 病人初始抗细菌方案选用头孢他啶，2 g，q12 h，根据当时病人的肌酐及体重，估算肌酐清除率为32 ml/min，推荐方案应为1 g，q12 h。临床药师干预，医师以该疾病异常凶险为由未调整用药方案，但建议临床药师协助保障用药安全，关注药物不良反应。该药总体不良反应较少，但药师仍对血液和淋巴系统检验值进行了关注，并未发生嗜酸性粒细胞增多和血小板增多等现象，另外亦未出现神经系统不良反应，如震颤、肌阵挛、惊厥、脑病和昏迷等。

抗病毒药物选用更昔洛韦250 mg，qd，根据当时病人的肌酐清除率，给药剂量应为2.5 mg/kg，qd。考虑该药易引起粒细胞减少症、贫血和血小板减少症，中枢神经系统症状如精神异常、紧张、震颤等，临床药师观察全血细胞计数、血小板计数及肌酐等指标均无明显变化，病人精神状况无特殊。药师告知护士该药为强碱性，应避免与皮肤或黏膜接触，每次滴注1 h以上，并给予病人充足水分，护士采纳建议。

医师选用万古霉素0.5 g，ivgtt，q12 h，预防耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，给药剂量合理。该药滴注速度过快可引起组胺释放，导致红人综合征、低血压等副作用，药师告知护士注意滴注时间>1 h，并建议在第4次给药之前检测万古霉素血药浓度，医师采纳建议。另外，金黄色葡萄球菌暴露于万古霉素谷浓度<10 mg/L时，可诱导产生万古霉素中介金黄色葡萄球菌，因此推荐其血药浓度谷值应保持在10～20 mg/L，以避免发生耐药。药师应关注用药后不良反应，有研究认为，高龄、长疗程、谷浓度过高(30～65 mg/L)是导致肾毒性的危险因素[3]。该病人血药浓度为7.63 mg/L，考虑到该病人无明确G+球菌感染指征，故未增加给药剂量。该病人用药后未见肌酐明显上升、肾脏毒性、听力损害及其他症状。

医师选用莫西沙星400 mg，qd，抗非典型性病原菌，给药方案合理。该药主要不良反应为恶心、腹痛、头晕、光敏性皮炎、肝功能异常等。虽然莫西沙星光敏性皮炎不良反应少见，但临床药师仍建议护士勿将病人病床置于阳光直射的位置，以免发生不良反应。另外住院期间监测肝功能未见异常。

医师选用伏立康唑抗真菌。由于中度到重度肾功能减退(肌酐清除率<50 ml/min)的病人应用注射用伏立康唑时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)蓄积，因此建议临床医师采用伏立康唑片剂，有效避免了由于肾功能不全可能导致的SBECD蓄积中毒。另外该药通过肝脏细胞色素P450(CYP450)同工酶、CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4代谢，其药动学个体间差异很大。研究表明，CYP2C19在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，可对其进行基因多态性检测来决定用药方案。临床药师告知护士该药应在餐后或餐前至少1 h服用，并且在用药期间应避免将病床安放在窗口，以免强烈的、直接的阳光照射导致光敏性皮炎等不良反应；告之病人药物可能会引起视觉改变，包括视力模糊和畏光等。

3.4 药物相互作用 伏立康唑为CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4抑制剂，会导致环孢素血药浓度升高，故临床药师告之病人出院后仍要定期复查血药浓度，以免血药浓度过高增加药物毒性。该药对质子泵抑制剂类药物的代谢有竞争性抑制作用，因此应注意调整奥美拉唑用量。该病人奥美拉唑用量为40 mg，qd,建议将奥美拉唑改为口服并将剂量减半为20 mg，qd,医师予以采纳。

另外，万古霉素pH值为2.5～4.5，病人使用美罗培南与万古霉素时，由于两药pH值不同，应告知护士尽量间隔使用。如要连续输注，应注意冲管，避免两药性状改变。

3.5 病人用药教育 肾移植病人的用药依从性普遍偏低，研究发现，23%～37%的肾移植病人不依从于免疫抑制剂治疗[4]。研究证实，服药不依从是导致后期急性排斥反应的重要原因，是继急性排斥反应和感染之后导致移植物丢失的第三大原因[4]。

病人住院期间，针对其用药目的(如多联抗感染治疗的必要性、停用免疫抑制剂的原因)、服药方法(泼尼松清晨顿服、服用复方磺胺甲唑需多饮水并同服碳酸氢钠等)、出院后定期随访(监测环孢素浓度，肝、肾功能，血糖、血脂、血压等)的重要性，临床药师反复多次与病人沟通和交流，取得了病人的理解与配合，提高了其用药依从性。

考虑到病人需长期服用免疫抑制剂，结合其出院带药，临床药师制订了出院用药指导单，详细罗列了出院后的用药方法、注意事项、健康教育，并留下临床药师的联系方式，以便病人咨询。

4 讨 论

感染性疾病的治疗效果及预后与抗感染药物的合理使用密切相关。肾移植术后病人肺部感染存在病原体复杂、混合感染和细菌耐药率高、起病隐匿、症状不典型、病情变化快等特点，常引起严重并发症，甚至导致多器官功能衰竭，及时、合理的抗感染治疗尤为重要。此外，肾移植术后病人作为一类特殊群体，其长期服用免疫抑制剂及其他药物等因素，肝脏、肾脏负担较重，多为不稳定状态，可对药物的吸收、分布、代谢、排泄产生不同的影响，决定了该类病人用药的特殊性，需要根据肌酐清除率和病人总体病情综合考虑，制定给药方案。且该类病人常合并多种基础疾病，需同时使用多种药物，存在复杂的药物相互作用，不良反应发生率高。综上所述，对肾移植术后肺部感染病人应给予特殊的药学服务：(1)恰当把握治疗时机，及时减量或停用免疫抑制剂；(2)综合考虑病原体、病人的病理生理特点以及药物三方面因素，合理选择抗菌药物；(3)依据血清肌酐清除率精确评估病人肾功能水平，确定适宜的给药剂量，实施个体化给药；(4)在选择适宜药物、按正确给药途径给予正确药物剂量的同时，仍应对可预测的潜在药物不良反应进行严密的动态监测，及时发现药物相关不良反应并给出合理的干预建议；(5)全面了解病人所用药物的特点，避免发生潜在的不良药物相互作用[5]。

肾移植术后病人用药种类繁多，对于临床药师而言应尽量全面、详细地对其进行药学服务，及时为医师、护士提供有效的药学帮助，共同为病人营造一个良好的治疗环境，保障用药的安全、有效和经济。

【参考文献】

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