危重病患者液体治疗的进展

杨万杰(综述)，秦英智(审校)

(天津市第五中心医院重症医学科，天津 300450)

液体治疗是危重病患者治疗的重要手段之一，危重病患者由于其病理生理等方面的特殊变化决定了其液体治疗的复杂性和特殊性。目前，危重病患者液体治疗的很多问题还存在争议，该文就近年国内外对危重病患者液体治疗中的液体治疗量、治疗种类、治疗目标等方面的研究进展进行综述。

1 液体治疗的量

液体治疗量的争论，即“干湿之争”。1959年，Moore[1]提出创伤后应激反应理论，认为创伤后的应激反应导致水、钠潴留，因此需要限制液体输入，即“干”论。1961年，Shires等[2]提出第三间隙学说，认为创伤和大手术过程中发生液体再分布，一部分液体进入一假设的间隙(第三间隙)，导致细胞外液减少，需要补充晶体液替代这部分液体，因此需要开放式液体输入，即“湿”论。1967年，两派学者在外科年报上进行了激烈的争论，提出一种“适度/温和”的补液策略[3]，但何为“适度/温和”并没有定论。1983年，Shoemaker等[4]用生存者的范例说明创伤和手术患者需要大量的液体输入而不管目标是多少，提出“超常复苏”的液体治疗策略，此观点一度引领了当时液体治疗的潮流。然而，随之而来的并发症使液体治疗“干湿之争”再度突出，1989年，Fietsam等[5]报道了4例患者在第一个16 h接受了超过25 L的液体输入，4例患者均发生了严重的腹腔间隔室综合征，被迫将腹腔暂时开放减压。此后，有作者认为“干”和“湿”都有缺点，提出“液体优化”策略[6]。也有学者认为危重病患者往往合并毛细血管渗漏综合征，应根据其处于毛细血管渗漏综合征的不同阶段分别进行治疗，一方面，在渗漏期为保证组织灌注应敢于积极进行液体治疗，敢于允许出现液体的正平衡；另一方面，在保证基本组织灌注的前提下采取“允许性低前负荷”策略，以减少液体输入过多带来的负面影响。在回吸收期应注意限制液体的输入，敢于允许出现液体的负平衡，防止因液体大量回吸收时引起的肺水肿等并发症的发生[7-9]。

2 液体治疗的种类

液体治疗种类的争论，即“晶胶之争”。晶体溶液的溶质是小分子质量物质，其直径在1 nm以下。胶体溶液的溶质是大分子质量物质，其直径在1～100 nm，是一种异源性的非晶体物质，由大分子或一种物质分散到另一种物质中的超微粒子组成，其不会沉淀，也不会像血液成分一样由过滤或离心所分离。液体治疗常用的主要为晶体液和胶体液，不同液体各有优缺点。到目前为止，“晶胶之争”依然存在。

2.1晶体液

2.1.1生理盐水 0.9%的氯化钠溶液，是传统的晶体液，但由于其氯离子的浓度高于血浆，大量使用时会导致高氯性酸中毒，早在1913年Trout[10]就指出：“当大剂量给予氯化钠溶液时，对所有人来说它都是毒药”，故不作为液体复苏的常规选择。目前，生理盐水一般用作钠离子的补充或作为一些药物输入或泵入的载体。

2.1.2平衡盐液 以乳酸钠林格液为代表的平衡盐液避免了生理盐水引起高氯性酸中毒的缺点，其分布容积大，输入后可迅速进入细胞外液，既补充血容量，也补充组织间质容量的缺失。同时，还具有价格低廉、降低血黏度、防止凝血功能障碍、防止肾功能不全等优点。但缺点是晶体液的半衰期短，往往需要补充失液量的4～6倍且重复使用才能维持血容量。大量的晶体液可稀释血浆白蛋白，降低血浆胶体渗透压，输入后会很快扩散至组织间，导致组织水肿加重，氧的弥散距离增大，进一步加重组织缺氧。因此，应限制平衡盐液的比例[11]。

2.1.3高渗盐液 高渗盐液具有较高的扩容效能，每毫升高张盐可使血管内容量增加2.75 mL(每毫升等张盐可增加0.33 mL)，高渗盐液扩充的容量主要来自红细胞和内皮细胞，扩容的同时纠正红细胞和内皮细胞水肿，使微循环阻力降低，明显减少输入液量。对休克合并颅内高压的患者能显著降低颅内压，提高脑灌注压。1998年，Simma等[12]对32例小儿严重脑外伤小儿进行随机前瞻性研究，高渗盐水为试验组，乳酸钠林格液为对照组，结果发现，高渗盐水组颅内压较低，需要较少的液体量以维持全身动脉压。急性呼吸窘迫综合征发生率低，机械通气时间缩短，存活率增高。然而，对创伤性休克以外其他休克的液体治疗，高渗盐液的作用尚无定论，尚缺乏大规模的随机对照研究[13]。

2.2胶体液

2.2.1血浆 临床上最常用的是新鲜冰冻血浆，主要用于纠正凝血功能障碍，不应作为常规扩容剂使用[14]。

2.2.2白蛋白 白蛋白的相对分子质量约为66×103，占血浆胶体渗透浓度的80%左右。有学者认为危重病患者往往有毛细血管通透性的增高，此时白蛋白也能渗漏到组织间隙，使组织间隙胶体渗透浓度增高，导致更多的水分积聚在组织间，维持血容量的效果欠佳，因此存在毛细血管渗漏时要少用白蛋白[15]。1998年的一项荟萃研究表明，白蛋白较生理盐水增加危重病患者死亡风险6%[16]。于是，美国食品药品管理局发布通告“基于目前得到的进一步针对性研究结果，提醒临床医师谨慎判断使用白蛋白和血浆蛋白组分……” ，此后，关于白蛋白安全性问题引起人们的重视。直到2004年，著名的SAFE研究得出结论，白蛋白治疗低血容量血症与生理盐水的病死率相同，在严重感染亚组还显示出白蛋白优于生理盐水[17]。美国食品药品管理局再次发布通告“SAFE研究解决了先前Cochrane损伤小组在1998年提出的对白蛋白安全性的顾虑……”，另外，更多的学者认为，对于危重病患者，白蛋白的作用不仅仅是扩容，除维持胶体渗透压作用外，白蛋白还有协调血管内皮完整性及通透性、物质结合和转运、抗氧化、抗炎性反应、调节凝血及损伤修复等作用。因此，低白蛋白血症是应该避免的。2011年一项针对晶体液、人工胶体和白蛋白进行的荟萃分析显示，利用白蛋白进行液体复苏显示出较低的病死率[18]。

2.2.3人工胶体 人工胶体包括明胶制剂、右旋糖酐、羟乙基淀粉等。右旋糖酐和明胶制剂在体内的半衰期相对较短，扩容作用较弱，且有一定的不良反应，目前临床上较少应用。羟乙基淀粉是一类带有羟乙基集团的支链淀粉，通常其分子质量越大，扩容效果越好；羟乙基化程度越高，消除半衰期越长，安全性越差，故临床上常使用中分子羟乙基淀粉溶液。目前常用的有贺斯(相对分子质量为2×105)和万汶(相对分子质量为13×104)，两者均较白蛋白分子质量大。有研究表明，新一代羟乙基淀粉在器官灌注、组织氧供、炎性反应、内皮细胞活性及毛细血管渗漏等方面都具有正性作用[19]。危重病患者的液体复苏，临床医师往往看重的是液体的扩容效果，人工胶体分子质量大，不易渗漏到组织间隙，扩容效果良好且维持时间长。2011年的一项荟萃分析表明，晶体液与胶体液中的血浆、白蛋白、羟乙基淀粉或明胶进行比较，在病死率上无差异[20]。既然病死率无差异，便为一些临床医师提供了应用胶体的理由，因为胶体可以节省液体量。2012年的CRYSTMAS研究显示，对严重感染患者应用6%羟乙基淀粉和生理盐水进行液体治疗，两组急性肾损伤和病死率无统计学意义。达到相同的血流动力学目标时，6%羟乙基淀粉组使用的液体量少于生理盐水组[21]。故人工胶体一度受到临床医师的青睐。

然而，关于危重病患者液体复苏种类的争论一直没有停歇，2008年来自德国的VISEP研究显示，对严重全身感染患者应用10%羟乙基淀粉与改良乳酸林格液进行液体治疗，试验中期显示羟乙基淀粉组在肾功能损害程度和肾脏替代率方面均高于对照组，试验被迫中止[22]。与VISEP研究类似，2012年来自澳大利亚和新西兰的晶体与羟乙基淀粉试验显示，对危重病患者应用羟乙基淀粉和生理盐水进行液体治疗，两组病死率比较差异无统计学意义，但羟乙基淀粉组在肾功能损害程度和肾脏替代率方面均高于生理盐水组[23]。2012年进行的斯堪的纳维亚严重感染/感染性休克试验显示，对严重感染患者应用羟乙基淀粉和醋酸林格液进行液体治疗，羟乙基淀粉组在90 d病死率和90 d肾脏替代率方面均高于醋酸林格液组[24]。

基于上述几项研究，2012年国际严重感染与感染性休克治疗指南提出，对严重感染与感染性休克患者，早期液体复苏推荐晶体液，可以应用白蛋白部分替代晶体液。不推荐应用人工胶体[25]。2012年欧洲危重病协会关于危重病患者中胶体应用共识中提出严重感染患者不推荐使用相对分子质量超过2×105和(或)取代基超过0.4的羟乙基淀粉制剂，不推荐在ICU其他具有发生急性肾损伤风险的患者中使用羟乙基淀粉制剂。建议除非出于临床试验治疗目的，不要对ICU存在急性肾衰竭或出血高风险的患者应用明胶。推荐白蛋白可用于严重感染患者的液体治疗[26]。因此，有学者预测，未来关于危重病患者液体复苏种类的研究可能会集中在不同浓度天然胶体，如5%白蛋白与20%白蛋白的疗效比较；不同晶体液，如生理盐水、乳酸林格液、醋酸林格液的疗效比较以及新型人工胶体的研究等方面[27]。

3 液体治疗的目标

任何治疗都需要目标，目标决定了治疗的方法和强度，随着液体治疗理论的丰富，液体治疗的目标也经历了不同阶段，逐渐从血压、心排血量等大循环指标转向微循环和细胞功能[28-30]。Pierrakos等[31]用液体冲击试验对感染性休克中动脉压与心排血指数的关系进行了研究，结果显示平均动脉压、脉压和心排血指数均无显著相关性，提示用平均动脉压与脉压解释液体冲击试验需要谨慎。Rivers等[32]提出的针对严重感染和感染性休克的早期目标导向治疗为液体治疗奠定了很好的基础。在这个方案中不仅有每一步的指标作为治疗目标，而且采用上腔静脉血氧饱和度作为治疗终点，实际上是将细胞代谢和微循环功能直接作为治疗终点。对早期目标导向治疗这一观点虽然存在一定的争议，也正是基于这些争议，新的研究不断出现，推动了此领域的发展。Cannon等[33]的多中心研究显示，6 h液体复苏策略可以使严重感染和感染性休克的病死率下降14%，住院日缩短5.1 d。可见全身感染早期干预策略值得推广。Colin等[34]的研究发现，严重感染患者完成6 h液体复苏治疗后，鱼际肌、咬肌和三角肌的组织血氧饱和度呈现显著的梯度变化，受试者工作特性曲线显示咬肌和三角肌的组织血氧饱和度可有效地判断预后。有研究显示，6 h液体复苏策略中，对间断监测与连续监测中心静脉氧饱和度的患者进行了比较，发现两者在ICU住院日、ICU病死率及住院病死率上无显著差异，显示连续监测中心静脉氧饱和度无显著优势[35]。急诊医学休克研究网络(EMSHOCKNET)对以乳酸清除率和以中心静脉氧饱和度为液体复苏目标进行了研究，结果显示两种治疗目标之间并不存在一致性，乳酸清除率对预后的判断或治疗效果的判断更值得关注[36]。

4 小 结

危重病患者的液体治疗仍然存在诸多争议。在液体治疗量方面倾向于在保证基本组织灌注的情况下，维持适当的前负荷，既保证组织灌注又避免过多输入液体；在液体治疗种类方面倾向于应用晶体液，胶体的应用倾向于白蛋白，而不推荐应用人工胶体；在液体复苏方面倾向于代表微循环和细胞功能的指标，不推荐代表大循环的指标。

[1] Moore FD.Metabolic care of the surgical patient[M].Philadelphia:WB Saunders,1959:25-48.

[2] Shires T,Williams J,Brown F.Acute changes in extracellular fluids associated with major surgical procedures[J].Ann Surg,1961,154(11):803-810.

[3] Moore FD,Shires G.Moderation[J].Ann Surgery,1967,166(2)：300-301.

[4] Shoemaker WC,Appel P,Bland R.Use of physiologic monitoring to predict outcome and to assist in clinical decisions in critically ill postoperative patients[J].Am J Surg,1983,146(1):43-50.

[5] Fietsam R Jr,Villalba M,Glovers JL,etal.Intra-abdominal compartment syndrome as a complication of ruptured abdominal aortic aneurysm repair[J].Am Surg,1989,55(6):396-402.

[6] Bellamy M.Wet,dry or something else?[J].Br J Anaesth,2006,97(6):755-757.

[7] Lucas CE,Ledgewood AM,Saxe JM,etal.Resuscitation from hemorrhagic shock[M]//Ivatury RR.Penetrating trauma.New York:Williams Wilkins,1996:183-194.

[8] 杨万杰,任朝来,张如梅.创伤后毛细血管渗漏综合征的血流动力学变化规律及意义[J].中国危重病急救医学，2009,21(1):55-57.

[9] 杨万杰,冯庆国,魏凯,等.早期限制性液体正平衡策略对严重创伤患者预后的影响[J].中华危重病急救医学，2013,25(1):36-39.

[10] Trout HM.Proctoclysis-An experimental study[J].Surg Gynecol Obster,1913,16(1):560-562.

[11] Lang K,Boldt J,Suttner S,etal.Colloids versus crystalloids and tissue oxygen tension in patients undergoing major abdominal surgery[J].Anesth Analg，2001,93(2):405-409.

[12] Simma B,Burger R,Falk M,etal.A prospective,randomized,and controlled study of fluid management in children with severe head injury:lactate Ringer′s solution versus hypertonic solution[J].Crit Care Med,1998,26(7):1265-1270.

[13] 陈德昌.多器官功能障碍综合征[M]//吴孟超,吴在德.黄家四外科学.7版.北京:人民卫生出版社,2008:514-564.

[14] American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative blood transfusion and adjuvant therapies.Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies:an updated report by the american society of anesthesiologists task force on perioperative blood transfusion and adjuvant therapies[J].Anesthesiology,2006,105(1):198-208.

[15] 陈德昌.急性呼吸窘迫综合征[M]//吴阶平，裘法祖，黄家驷外科学.4版.北京：人民卫生出版社，1988:451-465.

[16] Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers.Human albumin administration in Critically ill patients:systematic review of randomized controlled trials[J].BMJ,1998,317(7153):235-240.

[17] Finfer S,Bellomo R,Boyce N,etal.SAFE Study Investigators:A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit[J].N Engl J Med,2004,350(22):2247-2256.

[18] Delaney AP,Dan A,McCaffrey J,etal.The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis:A systematic review and meta-analysis[J].Crit Care Med,2011,39(2):386-391.

[19] Lv R,Zhou W,Chu C,etal.Mechanism of the effect of hydroxyethyl starch on reducing pulmonary capillary permeability in a rat model of sepsis[J].Ann Clin Lab Sci,2005,35(2):174-183.

[20] Perel P,Roberts I.Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,16(3):CD000567.

[21] Guidet B,Martinet O,Boulain T,etal.Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 vs.0.9%NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis:The CRYSTMAS study[J].Crit Care,2012,16(3):R94.

[22] Brunkhorst FM,Engel C,Bloos F,etal.Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis[J].N Engl J Med,2008,358(2):125-139.

[23] Myburgh JA,Finfer S,Bellomo R,etal.Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care[J].N Engl J Med,2012,367(20):1901-1911.

[24] Perner A,Haase N,Guttormsen AB,etal.Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer′s acetate in severe sepsis[J].N Engl J Med,2012,367(2):124-134.

[25] Reinhart K,Perner A,Sprung CL,etal.Consensus statement of the ESICM task force on colloid volume therapy in critically ill patients[J].Intensive Care Med,2012,38(3):368-383.

[26] Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,etal.SSC:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2012[J].Crit Care Med,2013,41(2):580-637.

[27] 黄伟,万献尧.重症医学2012回顾与展望[J].中华危重病急救医学，2013,25(1):8-13.

[28] van Genderen ME,Lima A,Akkerhuis M,etal.Persistent peripheral and microcirculatory perfusion alterations after out-of-hospital cardiac arrest are associated with poor survival[J].Crit Care Med,2012,40(8):2287-2294.

[29] Vincent JL,Rhodes A,Perel A,etal.Clinical review:update on hemodynamic monitoring a consensus of 16[J].Crit Care,2011,15(4):229.

[30] 刘大为.休克治疗：行走于微循环与细胞之间[J].中华危重病急救医学，2013,25(1):2-4.

[31] Pierrakos C,Velissaris D,Scolletta S,etal.Can changes in arterial pressure be used to detect changes in cardiac index during fluid challenge in patients with septic shock?[J].Intensive Care Med,2012,38(3):422-428.

[32] Rivers E,Nguyen B,Havstad S,etal.Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock[J].N Engl J Med,2001,345(19):1368-1377.

[33] Cannon CM,Holthaus CV,Zubrow MT,etal.The GENESIS Project(GENeralized Early Sepsis Intervention Strategies):a multicenter quality improvement collaborative[J].J Intensive Care Med,2012.

[34] Colin G,Nardi O,Polito A,etal.Masseter tissue oxygen saturation predicts normal central venous oxygen saturation during early goal-directed therapy and predicts mortality in patients with severe sepsis[J].Crit Care Med,2012,40(2):435-440.

[35] Puskarich MA,Trzeciak S,Shapiro NI,etal.Prognostic value and agreement of achieving lactate clearance or central venous oxygen saturation goals during early sepsis resuscitation[J].Acad Emerg Med,2012,19(3):252-258.

[36] Huh JW,Oh BJ,Lim CM,etal.Comparison of clinical outcomes between intermittent and continuous monitoring of central venous oxygen saturation(ScvO2) in patients with severe sepsis and septic shock:a pilot study[J].Emerg Med J，2012.