单克隆抗体治疗肿瘤的研究进展

李红玲

（大丰市中医院，江苏大丰224100）

单克隆抗体治疗肿瘤的研究进展

李红玲

（大丰市中医院，江苏大丰224100）

在过去十年中，单克隆抗体已经实现临床应用并且成为肿瘤治疗的主要药物。抗体能够瞄准和杀死肿瘤细胞，同时通过补体级联或者抗体依赖细胞的细胞毒性激活免疫效应分子最终杀死肿瘤细胞。本文就目前针对肿瘤治疗的单克隆抗体的靶点和临床应用情况做一个综述。

单克隆抗体；肿瘤；靶点

使用免疫治疗方法治疗肿瘤一直吸引着研究人员。研究肿瘤免疫治疗药物需要广泛的学科知识，这些药物有潜力成为治疗肿瘤的“灵丹妙药”。1975年杂交瘤技术的产生和嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体的发展，提高了肿瘤治疗的可用性和实用性［1］。抗体通过识别特异性抗原或者相关抗原，选择性的消除肿瘤细胞并且维持一定的毒性。治疗性抗体还能靶向免疫细胞，刺激病人发生抗肿瘤免疫反应。2013年，单克隆抗体药物的后期临床研究，监管审查和上市发生了飞速的发展。2种单抗药物获批准上市，3种单抗药物提交上市申请，5种单抗进入III期临床研究，进入后期评估研究阶段的商业化单抗药物目前达30种［2］。本文主要从肿瘤治疗药物作用靶点、临床应用做一综述。

1 靶向免疫细胞

1.1 调节性T细胞 癌症免疫疗法就是靶向促进免疫抑制肿瘤微环境的效应细胞。CD4＋、CD25＋、FOXP3＋T细胞，也被称作是调节性T细胞，给免疫细胞传输抑制信号。达利珠单抗（Daclizumab，商品名Zenapax），一种靶向CD25（IL－2Rα）的人源化IgG1单克隆抗体，能消耗转移性乳腺癌患者的调节性T细胞，用于治疗脑胶质瘤，乳腺癌，黑色素瘤，淋巴瘤，白血病。

替代减少调节性T细胞的数量，另一种方法是破坏调节性T细胞表达的免疫抑制分子CTLA－4。通过抑制CTLA－ 4功能，调节性T细胞抑制抗肿瘤免疫应答的能力被减弱，导致CTLs，CD4＋T细胞和APCs的水平得到增强。易普利姆玛（Ipilimumab）一种靶向CTLA－4的拮抗性抗性，能有效激活抗肿瘤免疫反应，并在2011年初被美国FDA批准用于恶性黑色素瘤的治疗。易普利姆玛使不能手术切除治疗的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者存活时间的从6.4个月增加到10.1个月［3］，在转移性黑色素瘤治疗中具有里程碑意义。

1.2 CD40 CD40是TNF家族中的一个受体，其活化能导致IL－12的释放，MHC以及协同刺激受体CD86的表达增多，增加了抗原呈递和APCs介导的T细胞活化。CD40也可以在B细胞恶性肿瘤，黑素瘤，和众多实体肿瘤表面表达。肿瘤细胞结合CD40直接导致细胞毒性作用。作为炎症受体，CD40对诱导适应性免疫系统是至关重要。因此，靶向CD40可以激活抗肿瘤免疫力，并对肿瘤细胞有直接的细胞毒性，使得它成为肿瘤治疗很有前景的候选药物。

一种CD40激动剂CP－870.893，被证明在实体瘤患者中耐受性良好。作为一种IgG2抗体，CP－870，893不激活ADCC或CDC，可以独立于T－细胞起作用，增强在B细胞刺激过程中CD40配体连接的有效性［4］。不同于CP－870、893，dacetuzumab是一种IgG1抗体，它的抗肿瘤应答部分归因于由NK细胞诱导ADCC，目前正在进行Ⅱ期临床试验，研究其对在进行R－ICE化疗的B细胞淋巴瘤已扩散的患者

的疗效［5］。

1.3 其他有前景的靶点 许多其他靶向免疫细胞的途径正在被评估作为潜在的癌症治疗方法。CT－011是PD1的拮抗抗体，它的抑制作用能逆转肿瘤细胞从免疫系统中逃逸，进行了7种恶性肿瘤的Ⅱ期临床试验［6］。另一靶标CD137已被证明的能刺激CTL和APCs，两种CD137受体激动剂，PF－05082566（Pfizer）［7］和BMS－663513（Bristol－Myers Squibb）［8］，正处于实体瘤和非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期临床试验，黑色素瘤的Ⅱ期临床试验。

2 靶向肿瘤微环境

2.1 TGF－β 肿瘤微环境中富集能抑制抗肿瘤免疫应答和促进肿瘤细胞生长的因子。调节性T细胞和一些肿瘤细胞产生高水平的TGF－β，用于抑制肿瘤微环境中的CTLs。Fresolimumab（GC－1008）是一种靶向多亚型TGF－β的IgG4抗体［9］，目前在转移性肾细胞癌和恶性黑色素瘤中进行I期临床试验，在间皮瘤中进行Ⅱ期临床试验。

2.2 血管再生 抗血管新生抗体代表了一种减缓肿瘤生长的新方法，通过阻止重要营养成分到达肿瘤细胞这种方法。贝伐单抗（Bevacizumab）是一种抗VEGFA的抗体，通过阻止VEGFA结合到它的受体而隔离VEGFA［10］。Ramucirumab（IMC－1121B）是一种能阻断VEGFR－2的全人IgG1抗体，是一种治疗转移性胃癌的药物，研究显示其提高了患者的整体存活率，同时延长了无进展生存率［11］。目前正处于Ⅲ期临床试验另一项研究，用以比较其与多西紫杉醇化疗对HER2－阴性转移性乳腺癌的治疗功效。同样，IMC－18F1是一种能阻断VEGFR－1的全人IgG1抗体，由于临床前试验数据良好，目前正在进行大肠癌和乳腺癌的Ⅱ期临床试验［12］。

除了VEGF／VEGF－R，血管生成可被血小板源生长因子受体（PDGFRs）刺激。IMC－2C5是PDGFRβ抗体的拮抗剂，在临床前模型中能减少肿瘤的生长。IMC－3G3是一种IgG1抗体，与PDGFRα有很强的结合能力，从而阻断其激活［13］。在小鼠前列腺癌模型中，用IMC－3G3治疗后降低移植瘤的增长并且抑制转移性肿瘤的生长。目前，它正处于3个II期临床试验，分别用于治疗神经胶质瘤，转移性胃肠道间质瘤和前列腺癌。

2.3 癌相关成纤维细胞（CAFs） 癌相关成纤维细胞（CAFs）在各种癌的微环境中占据20%～50%，它们有助于肿瘤的发生，增长和转移，但他们自身并没有转化。一个潜在的靶标，成纤维细胞活化蛋白（FAP），会在CAFs中出现但不存在于正常成纤维母细胞中。FAP是一种II型膜结合的糖蛋白，它的封锁能抑制CAFs扩散及侵袭的能力。西罗珠单抗（Sibrotuzumab）是一种靶向FAP的人源化抗体［14］，实验已证明该抗体对于转移性的阳性FAP癌症是安全的，2例患者病情稳定，21例患者病情有所改进。CAF表达的另一种分子Tenascin，与结肠癌转移相关。作为Tenascin的拮抗剂，81C6是一种IgG2的嵌合抗体，最近完成了用于治疗脑转移癌的Ⅱ期临床试验［15］。

3 靶向实体肿瘤

3.1 HER1（ErbB1，EGFR） 表皮生长因子受体（HER）在许多不同的癌症中过表达，包括结肠癌，头颈部肿瘤，卵巢癌，肺癌和恶性脑胶质瘤。信号经由EGFR导致细胞的增殖，迁移和入侵，主要是通过MAPK和AKT途径的活化。西妥昔单抗（Cetuximab）是研究最彻底的抗EGFR治疗性抗体，通过阻断配体结合和受体二聚化引起肿瘤细胞的细胞周期阻滞和凋亡［16］。帕尼单抗（Panitumumab），一个全人抗EGFR抗体，也被批准用于治疗转移性结直肠癌。和西妥昔单抗一样，与表皮生长因子受体结合，抑制配体结合和受体的二聚化，但由于其IgG2a亚型，帕尼单抗不能介导ADCC。帕尼单抗单药治疗具有很好的耐受性，显着改善了顽固转移性结直肠癌患者的PFS［17］。

3.2 HER2（ErbB2，NEU） 在大约30%乳腺癌患者中HER2基因是扩增和过表达的，并在一些胃肠道，肺，卵巢和前列腺的腺癌中也过表达。与表皮生长因子受体家族的其他成员相比，HER2没有已知的配体，采用变构引发它的异源二聚化从而增强有丝分裂信号。目前，曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀）是唯一获得FDA批准的抗HER2抗体。在以前未经治疗的转移性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗的单药治疗疗效达到35%。曲妥珠单抗确切的作用机制仍然是未知的，但认为是通过信号扰动，抑制HER2脱落，并激活免疫效应机制，如ADCC［18］。帕妥珠单抗（Pertuzumab），另一种HER2的定向抗体，临床耐受性良好，帕妥珠单抗结合HER2的独特抗原表位，与曲妥珠单抗具有类似的作用机制。有趣的是，与曲妥珠单抗不同，帕妥珠单抗可以在HER2过表达的情况下诱导细胞死亡，可能是通过抑制配体诱导的HER2异源二聚化；然而，在HER2阴性转移性乳腺癌的患者中，帕妥珠单抗没有明显的临床效果［19］。

3.3 HER3（ErbB3） HER3在某些类型的癌症中过表达，这其中包括肺癌，乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌。虽然无催化活性，HER3是配体能够结合的最显著的神经调节蛋白－1，与EGFR或HER2杂聚促进细胞增殖和侵袭。MM－121，全人IgG2a抗HER3抗体，抑制配合基诱导的HER3信号、HER2－HER3二聚化，和异种移植物体内HER3的表达［20］。MM－121目前处于晚期实体瘤患者Ⅰ期临床试验中。

3.4 IGF／IGF－R 类胰岛素生长因子受体（IGF－1R）引导的信号在转化和细胞生长中发挥重要的作用，并在大范围癌症中过表达。靶向IGF－1R和它的配体IGF－I和IGF－II的抗体目前在临床前模型和临床试验研究。EM164是人源化的抗IGF－1R抗体，在体外通过IGF－1R抑制信号，延迟体内人胰腺癌和神经母细胞瘤异种移植物的增长［21］。Dalotuzumab（MK－0646）是另一种人源化的IGF－1R抗体［22］，对乳腺癌和肺移植瘤有抗肿瘤疗效，目前在临床试验中用于治疗乳腺癌，肺癌和结肠癌。

4 结语

单克隆抗体治疗变革了癌症治疗的方法，并在未来几十年中仍然是癌症治疗的主要方法。临床治疗的成功依赖于

理解抗体对肿瘤生物学和抗肿瘤免疫应答的影响。但是，和其他治疗方法相比，免疫治疗还不完善，需要优化临床反应、克服免疫耐受。靶向肿瘤抗体和抗肿瘤药物的合理联合使用将为抗体治疗得到最大疗效提供希望。

［1］Schreiber RD，Old LJ，Smyth MJ.Cancer immune editing：integrating immunity′s roles in cancer suppression and promotion［J］.Science，2011，331（6024）：1565－1570.

［2］Reichert，JM.Antibodies to watch in 2013 Mid－year update［J］.MAbs，2013，5（4）：513－517.

［3］Hodi FS，O＇Day SJ，McDermott DF，et al.Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma［J］.New Engl JMed，2010，363（8）：711－723.

［4］Gladue RP，Paradis T，Cole SH，et al.The CD40 agonistantibody CP－870，893 enhances dendritic cell and B－cell activity and promotes anti－tumor efficacy in SCID－hu mice［J］.Cancer Immunol Immun，2011，60（7）：1009－1017.

［5］Lewis TS，McCormick RS，Emmerton K，et al.Distinct apoptotic signaling characteristics of the anti－CD40 monoclonal antibody dacetuzumab and rituximab produce enhanced antitumor activity in non－Hodgkin lymphoma［J］.Clin Cancer Res，2011，17（14）：4672－4681.

［6］Rosenblatt J，Glotzbecker B，Mills H，et al.PD－1 blockade by CT－011，anti－PD－1 antibody，enhances ex vivo T－cell responses to autologous dendritic cell／myeloma fusion vaccine［J］.J Immunother，2011，34（5）：409－418.

［7］Fisher TS，Kamperschroer C，Oliphant T，et al.Targeting of 4－1BB by monoclonal antibody PF－05082566 enhances T－cell function and promotes anti－tumor activity［J］.Cancer Immunol Immunother，2012，61（10）：1721－1733.

［8］Simeone E，Ascierto PA.Immunomodulating antibodies in the treatment of metastatic melanoma：the experience with anti－CTLA－4，anti－CD137，and anti－PD1［J］.J Immunotoxicol，2012，9（3）：241－247.

［9］Trachtman H，Fervenza FC，Gipson DS，et al.A phase 1，single－dose study of fresolimumab，an anti－TGF－β antibody，in treatment－resistant primary focal segmental glomerulosclerosis［J］.Kidney Int.2011，79（11）：1236－1243.

［10］Jürgensmeier JM，Schmoll HJ，Robertson JD，et al.Prognostic and predictive value of VEGF，sVEGFR－2 and CEA in mCRC studies comparing cediranib，bevacizumab and chemotherapy［J］.Br J Cancer，2013，108（6）：1316－1323.

［11］Clarke JM，Hurwitz HI.Targeted inhibition of VEGF receptor 2：an update on ramucirumab［J］.Expert Opin Biol Ther，2013，13（8）：1187－1196.

［12］Schwartz JD，Rowinsky EK，Youssoufian H，et al.Vascular endothelial growth factor receptor－1 in human cancer：concise review and rationale for development of IMC－18F1（Human antibody targeting vascular endothelial growth factor receptor－1）［J］.Cancer，116（4 Suppl）：1027－1032.

［13］Shah GD，Loizos N，Youssoufian H，et al.Rationale for the development of IMC－3G3，a fully human immunoglobulin G subclass 1 monoclonal antibody targeting the plateletderived growth factor receptor alpha［J］.Cancer，2010，116（4 Suppl）：1018－1026.

［14］Kloft C，Graefe EU，Tanswell P，et al.Population pharmacokinetics of sibrotuzumab，a novel therapeutic monoclonal antibody，in cancer patients［J］.Invest New Drugs，2004，22（1）：39－52.

［15］Zalutsky MR，Reardon DA，Akabani G，et al.Clinical experience with alpha－particle emitting 211At：treatment of recurrent brain tumor patients with 211At－labeled chimeric antitenascin monoclonal antibody 81C6［J］.JNucl Med，2008，49（1）：30－38.

［16］Ming Lim C，Stephenson R，Salazar AM，et al.TLR3 agonists improve the immunostimulatory potential of cetuximab against EGFR＋head and neck cancer cells［J］.Oncoimmunology，2013，2（6）：e24677.

［17］Hocking CM，Townsend AR，Price TJ.Panitumumab in metastatic colorectal cancer［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2013，13（7）：781－793.

［18］Crown J，Kennedy MJ，Tresca P，et al.Optimally tolerated dose of lapatinib in combination with docetaxel plus trastuzumab in first－line treatment of HER2－positive metastatic breast cancer［J］.Ann Oncol，2013，24（8）：2005－2011.

［19］O′Sullivan CC，Swain SM.Pertuzumab：evolving therapeutic strategies in the management of HER2－overexpressing breast cancer［J］.Expert Opin Biol Ther，2013，13（5）：779－790.

［20］Schoeberl B，Faber AC，Li D，et al.An ErbB3 antibody，MM－121，is active in cancers with ligand－dependent activation［J］.Cancer Res，2010，70（6）：2485－2494.

［21］Geoerger B，Brasme JF，Daudigeos－Dubus E，et al.Anti－insulin－like growth factor 1 receptor antibody EM164（murine AVE1642）exhibits anti－tumour activity alone and in combination with temozolomide against neuroblastoma［J］.Eur J Cancer，2010，46（18）：3251－3262.

［22］Scartozzi M，Bianconi M，Maccaroni E，et al.Dalotuzumab，a recombinant humanized mAb targeted against IGFR1 for the treatment of cancer［J］.Curr Opin Mol Ther，2010，12（3）：361－371.

Research progress on tum or therapy of the monoclonal antibody

LI Hong-ling
（Dafeng Hospital of Traditional Chinese Medicine，Dafeng 224100，China）

Monoclonal antibody has been the main drug to treat the tumor in the past decade.The antibody can aim at tumor cells，and immune effector molecule activated by the C system or the antibody－dependent cytotoxicity kill tumor cells.This article reviewed the current target and clinical application of monoclonal antibody for anti－tumor therapy.

Monoclonal antibody；Tumour；Target

R392.11

A

2095－5375（2014）01－0044－003

李红玲，女，主管药师，研究方向：临床药学，E－mail：lhldfzyy＠163.com