国产两性霉素B治疗血液病合并侵袭性真菌感染47例疗效观察

黄东平，汪兴洪，苏贵平

(皖南医学院附属弋矶山医院 血液科，安徽 芜湖 241001)

血液病患者因自身免疫力低，化疗、免疫抑制剂、激素及广谱抗生素使用，中性粒细胞缺乏、造血干细胞移植等易感因素使得血液病患者侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)的发病率日益升高，已成为危及血液病患者生命的主要危险因素之一[1]。在众多昂贵的抗真菌药物用于临床后，国产两性霉素B具有显著的价格优势，是否还可以作为选择之一值得探讨，我们通过收集我科应用两性霉素B治疗血液病合并侵袭性真菌感染的病例，对其疗效、不良反应进行回顾性分析如下。

1 资料与方法

1.1 病例 47例均为我科2009年1月～2013年10月住院患者，其中男28例，女19例，中位年龄42(14～78)岁。

1.2 诊断标准 根据中国“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第三次修订)”[2]分为确诊、临床诊断和拟诊。

1.3 给药方法及疗程 国产两性霉素B首次剂量5 mg/d，每天增加5～10 mg，如能耐受则逐渐增加至治疗剂量25～30 mg/d，两性霉素B滴注时间6～8 h。为减少寒战、发热等不良反应，常规加入地塞米松1～2.5 mg。治疗期间补钾防治低钾血症，并监测肝肾功能、电解质和心电图等。

1.4 疗效评定标准 治疗<5 d的患者剔除实验，对治疗7 d以上的患者进行疗效评价。临床疗效判断标准参照我国“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第三次修订)”[2]，分为完全缓解、部分缓解、稳定、疾病进展。以完全缓解和部分缓解之和计算总有效率。

1.5 不良反应判定标准 肝脏损害判定标准为丙氨酸转氨酶(ALT)高于正常上限值2.5倍及以上，严重肝脏损害(3级)的标准为高于正常上限值5倍及以上(不包括治疗前已有肝功能异常或明确为其他原因引起的肝脏损害)。肾功能损害判定标准为血清肌酐高于正常上限值1.5倍及以上。顽固性低钾血症的判定标准为血清钾浓度低于2.5 mmol/L，且经积极补钾后低钾仍持续5 d及以上。

2 结果

2.1 患者一般情况及IFI的诊断 所患基础疾病为急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、再生障碍性贫血等为主。两性霉素B中位总剂量为525(225～2 685)mg，中位疗程23(11～108)d。47例患者中确诊IFI共4例(8.5%)、临床诊断IFI 13例(27.7%)、拟诊IFI 30例(63.8%)。

2.2 感染部位及真菌培养结果 47例患者中肺部感染者40例，鼻部感染者2例，中枢神经系统1例，败血症2例，肝脏2例。分泌物培养、组织活检及血培养真菌阳性患者共28例，包括曲霉菌9例，念菌菌17例，隐球菌1例，真菌类型不明1例。

2.3 疗效分析 国产两性霉素B总有效率为70.2%，其中肺部感染有效率为72.5%(29/40)。47例患者中，确诊IFI、临床诊断IFI和拟诊IFI各组总有效率分别为50%、69.2%和73.3%。

2.4 不良反应 发生寒战、发热者2例，减慢输注速度后继续使用均未再发生该反应；低钾血症44例，血钾最低为1.9 mmol/L，其中顽固性低血钾3例，2例患者因此停用；肝脏损害4例，ALT最高为630 U/L，1例因此停用；肾脏损害5例，肌酐最高为 285 μmol/L，其中2例因此停用；血小板持续减少1例，停药后血小板恢复正常；静脉血栓2例，予以肝素抗凝治疗后症状均完全消失。停药的患者，经对症治疗后，其不良反应均能得到纠正，无1例因不良反应导致死亡。

3 讨论

血液病患者化疗后粒细胞缺乏，激素、免疫抑制剂及广谱抗生素的长时间大量应用，以上这些因素使得血液病患者深部真菌感染率较正常人群高，成为血液病患者因感染而死亡的常见原因之一。两性霉素B属多烯类抗真菌药，为一种广谱抗真菌药物，对念珠菌、曲霉菌、隐球菌等真菌有很好的抗菌疗效。我们对4年来本院以国产两性霉素B治疗的47例血液病合并IFI患者进行了回顾性分析，结果显示总有效率为70.2%(33例)，与国内报道的国产两性霉素B疗效相近[3-4]。

血液病患者因本身疾病及化疗多存在血小板减少，通过病理组织活检确诊真菌感染较为困难且有一定风险，大部分患者的真菌诊断仅靠血培养或分泌物培养，这样使IFI的确诊率较低。在我们的研究中确诊IFI的患者例数相对较少，大部分为临床诊断及拟诊IFI患者，也符合国内目前诊断IFI的普遍情况。两性霉素B治疗临床诊断和拟诊IFI的有效率分别为69.2%和73.3%，而国内报道分别为75.0%和73.7%[5]，我们的疗效与之基本一致。由此表明，该药对临床诊断和拟诊IFI患者仍有较好的疗效；而且在临床诊断及拟诊患者中有6例患者经过其他抗真菌药物如：伏立康唑、卡泊芬净、斯皮仁诺注射液治疗7 d以上无效，但改用两性霉素B后有效，也说明在其他抗真菌药物无效时，两性霉素B仍可能获得很好的疗效。

本组资料显示，所检出的病原菌中，以念珠菌属和曲霉菌为主，曲霉菌占检出菌的32.1%，仅次于念珠菌属(60.7%)。流行病学调查[6]显示，在血液病患者中曲霉菌感染率有上升趋势，甚至有超越念珠菌属的可能。我们本次研究中真菌感染的部位依次为肺部(40例)、肝脏(2例)、血液感染(2例)、鼻部(2例)、中枢神经系统(1例)。肺部感染的患者主要依据CT检查的影像学征象，如晕轮征、空气新月征、空洞征等，结合培养结果及临床病史来判断有无IFI的可能。本组资料肺部感染者总有效率为72.5%(29例)，其他部位感染有效率为57.1%(4例)，我们认为肺部以外感染疗效差与难以及时发现肺部以外的感染部位从而错失最佳治疗时间窗有关。

低钾血症、肾功能损害为两性霉素B最常见的不良反应，我们的报道中低钾血症发生率为 93.6%，个别患者出现顽固性低钾，予以停药同时补钾治疗后均能恢复正常；肾功能损害发生率8.5%，其中2例肾功能损害患者与原发病本身及同时合用其他损伤肾功能的药物有关。肾功能损害明显低于国外报道的60%[7]，有研究表明，上述不良反应与药物剂量存在密切关系，即剂量越大，不良反应发生率越高[8]。我们的患者肾损害较少，与国内其他报道一致[9]，我们分析可能与国内每日使用两性霉素B的剂量较小及累计剂量较低有关。其他的较少见的不良反应为寒战、发热(4.25%)，静脉血栓(4.25%)。而相对难以发现的副反应为血小板减少，有1例急性髓系白血病患者化疗结束后1个月外周血白细胞恢复正常，但是血小板仍低于10×109/L,骨髓象检查示骨髓学缓解，故考虑血小板持续减少为两性霉素B副反应可能，停用该药后3 d，血小板恢复正常，因此临床医生要熟悉该药在血液系统的副反应。

总之，国产两性霉素B在抗真菌治疗中仍显示良好的疗效，在当今抗真菌药物普遍价格昂贵且治疗时间较长的现实中，国产两性霉素B不失为一种价廉物美的药物。虽然少数患者使用国产两性霉素B发生严重不良反应，但大多数患者的不良反应完全可控。因此只要密切观察，定期监测肝肾功能及血钾水平，国产两性霉素B也是一种相对安全的药物，对于经济不富裕的患者无疑是一个很好的选择。

【参考文献】

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