液体复苏与急性肾损伤

许书添　综述　李世军　审校

优化全身血流动力学是治疗急性肾损伤(AKI)危重患者的基石。液体复苏是指通过液体治疗纠正低血容量，增加有效循环血量，以保证有效心输出量和器官血流灌注。在炎症状态下，一旦液体过量会导致组织器官水肿且加重AKI。当前液体疗法的种类和数量存在地域的差异，且仍无理想的复苏液体。本文主要针对液体复苏对肾脏功能的影响做一综述，以期指导临床实践。

液体治疗与肾脏灌注

肾脏缺血是重症患者发生AKI的主要病理生理机制[1]，因此液体治疗是维持心输出量、改善肾脏灌注和减少AKI的重要手段(图1)。AKI的病理生理机制是多方面，如血流动力学紊乱、肾毒性药物的使用及炎症因素。这些因素可直接损伤肾小管细胞而间接导致肾小球滤过率(GFR)下降。随着认识的逐渐深入，人们发现所有类型的AKI均涉及炎症反应，包括直接细胞损伤和炎症诱导微循环功能障碍导致局部组织缺血[2]。与之相反，肾脏缺血在AKI发病中确切作用仍不清楚。单纯几乎完全阻断肾脏血液循环仍无法解释诱发持续性AKI[3]，并且即使在器官血流灌注充盈的情况下，仍可发生AKI。因此，局部和全身炎症反应、肾内血流分布的改变、微循环功能障碍及肾小球血流动力学异常是肾功能损伤的原因。此时，一般不容易通过改善全身循环血流而获取最大的氧供。液体超负荷与患者发病率、死亡率及AKI发生密切相关，且与术后预后不良也相关[4]。临床上常出现以下一对矛盾：一方面液体复苏可保证足够的心输血量来减少肾脏缺血；另一方面液体复苏时需防止液体超负荷带来的负面影响。因此，临床医师对液体复苏的抉择非常困难，尤其是在全身毛细血管渗漏的脓毒症患者。人们无法得知脓毒症或全身炎症反应时液体复苏的最佳时机，所以液体超负荷在所难免。

图1　液体复苏防治急性肾损伤的理论基础[5]

液体超负荷的风险

液体治疗的目的是维持全身血压和心输出量，从而改善肾脏血流灌注。但是血压、中心静脉压和(或)尿量仅仅只是衡量心输出量的间接指标。疾病急性发作、慢性疾病或药物均可改变机体对液体的反应。液体治疗可有效改善血流动力学指标，但改善肾脏氧供却不理想。液体治疗可有效增加心输出量和肾脏血流量，却不改善肾脏氧供[6]；在出血性休克的试验动物模型上观察到，液体治疗可恢复血压和心输出量，肾脏氧供却不能恢复[7]。与之相反，小鼠实验动物模型显示，当肾脏氧供减少时，为保证肾脏氧耗，组织对氧气的摄取量会相应增加，这表明恢复心输出量和氧供并不能预防AKI[8]。液体疗法可有效改善全身血流动力学参数，但此效应很短暂，因而不能改善肾脏氧供和微循环氧供。不加鉴别即认为液体治疗可有效改善生理学参数，这样是非常危险的。脓毒性休克猪动物试验模型研究发现，足量的液体复苏，可使血流动力学更加稳定、尿量更多及肾脏血流更加稳定，然而大剂量液体复苏却增加死亡率[9]。从血管加压素脓毒性休克试验(VASST)研究获得数据重新分析发现，12h和4d内液体摄入越多或液体正平衡的患者，在修正疾病严重程度后，这些患者死亡率显著增加[10]。从随机评估正常与增强水平的替代治疗的研究(RENAL)获得数据重新分析发现，ICU中AKI需要肾脏替代治疗的患者，每天液体负平衡与死亡风险下降、离开ICU及住院时间短相关[11]。

液体平衡与肾脏

液体治疗常带来液体超负荷，甚至使AKI恶化。液体正平衡预示着心脏手术后AKI的发生[12]。临床观察表明静脉压升高是液体超负荷与AKI 的理论基础。液体超负荷同样可带来腹腔间隙综合征，这也是AKI的高危因素[13]。事实上，中心静脉压升高是慢性心力衰竭患者肾功能不全进展的较强预测指标[14]，同时AKI本身出现肾组织水肿，提示肾脏间质压力增高。除此之外，存活危重患者的液体超负荷与肾功能损伤恢复延缓相关，同时肾脏替代治疗获得液体负平衡与无需肾脏替代治疗日增加显著相关[11]。

与之相反，观察急性肺损伤危重症患者的输液和导管治疗临床试验(FACTT)研究得出阳性结论：限制性液体治疗可改善肾脏预后[15]。该研究认为在维持血流动力学稳定的前提下可通过减少液体取得液体负平衡，而非采用非限制性液体疗法导致液体累积。限制性液体疗法组患者肾脏替代治疗需求率下降[15]，且校正血液稀释效应后AKI发生率更低。此外从FACTT研究的AKI患者中得出液体正平衡与死亡率密切相关，而利尿可提高患者生存率[16]。

防止液体超负荷可预防或减少AKI，并且可预防肾功能损害带来的负面影响。液体复苏是否有害而无益呢？显然，临床上许多情况必须通过补液来恢复循环血容量，液体复苏是否受益应该取决于液体使用的时机和数量。一项164例重症监护脓毒性休克患者观察研究发现，前3天大剂量液体复苏治疗，90d患者死亡率下降。小剂量液体复苏组与大剂量液体复苏组相比，需要肾脏替代治疗的患者数量相近[17]。液体治疗过量或不足都会带来不同程度的伤害；此外，越是危重的患者，干预的时机越是重要，其适合治疗的时间窗可能更加窄小。

液体成分与肾脏

胶体从生理学上可在血循环中保留较长时间，但研究表明，胶体液在优化血流动力学方面并不优于晶体液。白蛋白胶体液常用于危重患者特别是脓毒症早期的液体复苏，但却不适用脑外伤患者，且白蛋白因价格昂贵而被限制使用。不论是白蛋白还是其他成分液体，其输液的剂量、速度及累积量均可影响肾功能。此外，不同成分的液体也对肾功能产生决定性影响。

胶体对肾脏的影响合成羟乙基淀粉(HES)溶液主要用于血浆扩容，以优化液体复苏的速率和疗效。HES混合物的药代动力学特性是由分子量和淀粉聚合物的取代级所决定。高分子量(>200 kD)及高取代级(0.5～0.6)配方在血液循环中保留时间较长，这是因为分子量较大、水解速率缓慢的缘故。然而，HES无论是临床研究还是动物实验均造成AKI增加[18,19]。由于HES分子长期在组织内蓄积可能造成组织的机械性损伤，其中包括肾脏。基于上述考虑，中等量分子、低取代级和等渗的淀粉溶液应运而生(6％，130 kD/0.38～0.45)。国际上已经广泛使用这种液体，并且推测其具有良好的安全性，且能有效扩充血浆容量，但是目前仍缺乏支持上述结论的有利证据[20]。

晶体与羟乙基淀粉试验(CHEST)和北欧淀粉治疗重度脓毒症或脓毒性休克 (6S)这两个大规模试验研究证实：与晶体液相比，采用HES进行液体复苏是否会影响肾功能恢复[21,22]。CHEST研究共纳入7 000例重症监护患者，研究发现采用HES会使用与AKI严重程度或肾脏替代治疗需求相关。6S研究纳入一组重度脓毒症患者，其发现HES增加死亡率。这些大型试验研究结论通过对脓毒症患者或危重患者需要采用6％，130 kD HES进行液体复苏的荟萃分析及Cochrane合作分析得以肯定[23,24]，该结论认为HES可增加危重患者的发生AKI风险，并且反对危重患者使用HES。由于HES价格比等渗的生理盐水高15倍，且无明确疗效不推荐使用HES。

淀粉类胶体液对肾脏毒性可能持续一段时间，而其他常用液体对肾功能影响相对较小。最近两个荟萃分析对明胶类胶体液(包括琥珀明胶和尿素交联明胶制剂)进行肾毒性方面评估[25,26]。这两个研究结果得出不一致的结论。第一个荟萃研究分析发现使用明胶液体AKI发生率下降(OR值0.43)[25]。第二个荟萃分析发现明胶液由于研究数量较少而无法评估肾脏预后[26]。但是总体上这两个荟萃分析都有严重缺陷。一方面它们仅纳入小规模、单中心而非双盲实验研究，并未将死亡率或AKI作为主要观察终点；另一方面有关明胶和肾功能关系模糊，其中包括多种因素混杂并缺少足够的信息加以纠正。总之，明胶的利弊仍无法明确。

一项荟萃分析探讨20％白蛋白对肾功能的影响[27]。但是该荟萃分析包含所有有关20％的血白蛋白的研究文献，同时也纳入肝病或者肝病合并腹水或腹腔穿刺术患者。遗憾的是，所有研究并未将其他液体与20％白蛋白进行比较，而是比较使用和不使用白蛋白的区别。研究对象不是重症监护患者，因而与重症监护临床实践相关性差。此外，液体治疗造成液体正平衡导致稀释性肌酐浓度下降，会影响肾功能评估。因而这种情况通过血清肌酐大幅度下降很难评估和反应实际GFR的变化，仅仅反应的是假性稀释结果(假性保护)。

与20％白蛋白溶液不一样，生理盐水与白蛋白液体(SAFE)研究[28]和一项6 997例危重患者多中心随机双盲对照研究比较4％白蛋白溶液和0.9％生理盐水发现4％白蛋白溶液对肾脏无害，尿量、器官衰竭及肾脏替代治疗持续时间无组间区别。总之，淀粉类液体有肾毒性，明胶肾毒性没明确，并且这类胶体价格上比等渗生理盐水高10倍以上，而从肾脏保护角度，白蛋白似乎更有价值，但价格高于生理盐水，因此，等渗生理盐水是重症监护液体复苏最有可能的选择，但仍无足够的临床证据支持。然而，等渗生理盐水并非生理，因为其过量氯离子对肾脏也产生不良反应。

氯离子对肾脏的影响许多研究表明使用等渗生理盐水进行液体复苏会带来高氯血症和代谢性酸中毒。然而，等渗生理盐水与平衡盐溶液(氯离子浓度接近正常)相比，等渗生理盐水与排尿延迟、尿量减少及排钠下降等有关(表1)[5,29]。研究表明使用平衡盐溶液并避免使用高氯溶液可保护肾脏。2012年发表了关于高氯液体对肾脏影响的三个实验研究，第一个研究使用大临床数据库，比较成百上千例外科手术患者Plasma-Lyte与生理盐水在术中和术后的使用[30]。Plasma-Lyte按平衡盐成分配比，氯离子含量为98 mmol/L，而等渗生理盐水氯含量154 mmol/L。与Plasma-Lyte相比，等渗生理盐水组预后不良，会增加肾脏替代治疗需要率。Chowdhury等[31]报道一组双盲随机交叉配比志愿者研究，比较等渗生理盐水和Plasma-Lyte，结果发现等渗生理盐水会延长首次排尿的时间(90～142 min，P=0.006)，产生尿量减少(833～523 ml，P=0.002)，采用磁共振技术发现肾皮质血流灌注也明显下降。上述这些研究均表明过量使用含氯液体会影响肾功能，并且这一观点已被其他试验证实[32]。为了进一步评估氯离子对肾脏影响，Yunos等[33]对危重患者进行一项前后对照的研究，该研究比较无限制使用含氯液体和限制使用含氯液体，研究不使用明胶和等渗生理盐水及平衡盐替代品(乳酸哈特曼氏液和Plasma-Lyte)，优先考虑使用20％白蛋白溶液(20％ Albumex，其氯含量为19 mmol/L)，而减少使用4％白蛋白(4％ Albumex)(其氯含量128 mmol/L)(表2)。通过上述手段可有效控制含氯液体的使用，高氯血症和代谢性酸中毒发生率明显下降。尤其重要的是，限制高氯液体的使用可有效降低AKI的发生率和肾脏替代治疗需求。总之，结合上述观察性研究结果，高氯液体对肾功能产生负面影响。

表1　0.9％生理盐水与平衡盐溶液相比增加的不良反应[5]

表2　非限制含氯液体和限制性含氯液体溶质成分对照表[34]

小结：液体治疗不论从生理、生物学还是临床角度，均有可能影响肾功能。静脉输液可能会因为血管内容量不足或扩容延迟而产生不良影响。当然，静脉输液也会导致液体超负荷和器官水肿。另外，某些类型的液体似乎会有肾毒性作用(如HES)，而其他液体可能因为高氯血症而影响GFR。但基于目前文献研究结果，平衡盐溶液似乎比生理盐水更加合乎生理，对肾脏影响较小且临床预后良好。由于重症监护液体治疗的特殊性和复杂性，液体治疗与肾功能产生相互影响，应该引起足够的重视。

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