关于制药设备CIP与SIP相关问题的探讨

康向奎

摘 要：以在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）的概念、基本要求、结构设计等为基本切入点，结合相关的工作经验，对当前制药设备中CIP产品与SIP产品的科学性和有效性进行了深入的分析和讨论，并给出了一些相关建议。

关键词：CIP；SIP；制药设备；功能

中图分类号：TQ460.5 文献标识码：A 文章编号：2095-6835（2014）02-0042-02

近年来，随着科学技术的不断发展进步，国际和国内制药设备中不断出现具有在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）功效的产品，但这些产品到底有没有在线清洗和在线灭菌的能力呢？这是个值得探究讨论的问题。因此，笔者查阅相关资料，结合自己的独到见解，对CIP和SIP制药设备的设计应用等相关问题的科学性和有效性进行了思索与探究。

1 CIP 和SIP的概念

CIP即在线清洗，指的是系统或较大型的设备，在原安装位置不作拆卸和移动的条件下，采用高温和高浓度的洗净液，对设备装置加以强力作用的清洁工作。由此可见，定义中强调的“原安装位置不作拆卸和移动的条件”，也正是其区别于手工清洗的重要标志。SIP即在线灭菌，主要是指大型的制药设备或系统在原安装位置不作移动或拆卸的前提条件下，利用饱和蒸汽在较短的时间内有效杀死微生物和芽胞体的工作。

2 制药设备CIP和SIP的重要性

2.1 CIP的重要性

在药品的生产过程中，清洗具有特殊的地位，虽然在线清洗（CIP）与手工清洗的方法不同，但目的一样，它们都属于清洗设备。事实上，严格意义上的不含任何残留物的清洁状态是不存在的。在线清洗虽不需拆卸和重新装配这些过程，但还是需要涵盖手工清洗的一般规程，即包括清洗的步骤、方法和控制参数等各个方面。

2.2 SIP的重要性

在一定的温度和湿度下，微生物具有很强的繁殖能力，并且可以通过空气传播来污染已经清洗的设备，所以，在药品的生产过程中，要严格控制微生物的污染。一般说来，设备在清洗过后，在环境中存放的时间越长，其被微生物污染的可能性就越大。因此，及时、有效地对生产结束后的设备进行全面的灭菌成为至关重要的环节，特别是在无菌制剂的生产过程中，则需要更加重视。

3 就制药设备CIP和 SIP相关问题的探讨

3.1 有关在线清洗（CIP）问题的探讨

3.1.1 从结构设计上对CIP进行探讨

在线清洗系统主要由单个或多个清洗液贮罐及管道、分布器、增压泵、回流泵、气动控制阀、酸碱计量泵、板式换热器、温度控制仪、电导率检测仪、液位控制仪、PLC触摸屏和控制柜等部件组成。现如今，大多数具有在线清洗功能的制药设备只带有一个或几个清洗喷头，但这样的设计却存在一定的缺陷，即往往无法自动、全面地清洗到装置内部的所有位置。这些不合理的设计会导致喷头冲击力过小或喷头型号不对等问题的出现，进而无法达到清洗目的。

3.1.2 根据GMP的规定进行探讨

依据GMP第11条“设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染”和第57，58条“药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证”的相关规定，制药设备产品在投入使用之前，一定要经过验证。而实际上，国内部分具有在线清洗功能的产品在出厂时所提供的验证方案往往是比较注重产品运行后期的验证，却忽略了该设备原本设计的合理性。笔者建议，由于在线清洗在不同行业中有着不同的功能和目的，所以，制造商在为具有在线清洗功能的设备提供清洁验证服务之前，就应根据不同的使用对象做出不同的DQ，针对不同的URS做出不同的清洗控制过程的设计。

3.2 有关在线灭菌（SIP）问题的探讨

3.2.1 从结构设计上对SIP进行探讨

在线灭菌时，必须要使用洁净蒸汽，即必须使用纯蒸汽发生器产生的饱和纯蒸汽来对冻干机进行灭菌操作。该系统由灭菌腔室（冻干箱、冷阱）、水环泵、阀门、管路、温度控制和压力控制系统组成，其工艺流程包括如下几个阶段：准备阶段→箱门锁定→升温（预热）阶段→保温（灭菌）阶段→排气阶段→抽空干燥阶段→冷却阶段→箱门解锁→结束程序。在排气阶段，出料阀打开时，在排出冷凝水和空气的同时，也会带出一部分蒸汽，使容器内蒸汽温度降低。并且出料阀在排空的同时，还会带入一部分空气，所以，手工开启出料底阀并不能有效排尽空气和达到杀菌的目的。这样的在线灭菌设备即使灭菌，大部分也是表面灭菌，要想使容器内部与物料接触处均有灭菌效果，还得靠人工拆卸来完成，这与在线灭菌的定义——“原安装位置不作拆卸和移动的条件”不一致。

3.2.2 从完整性上对SIP进行探讨

在升温（预热）阶段，当箱内压力达到一定数值时，开启箱排出阀和阱排出阀，同时也开启疏水器阀，冷凝水通过疏水器排出。设置于箱排出管道上测温点处的温度将不断上升，同时，关闭蒸汽旁通阀，则纯蒸汽通过无菌滤器进入箱阱内，对无菌滤芯进行灭菌操作。随着蒸汽压力的上升，箱内温度也会逐渐上升。当蒸汽进入腔体，空气经腔体底部的排放口和冷凝水经疏水器一起排出。空气能否成功地排出去则要看疏水器和蒸汽是否恰当分布，所以，蒸汽的注入速度一定要适宜，以使蒸汽在浮力的作用下处于腔体上部，迫使冷空气向下运动：如果注入蒸汽的速度太快或分布不当，就会有空气团滞留在腔体上方，从而不易排出；如果蒸汽进入得太慢，空气就会被加热，并且扩散到蒸汽中，这样也会导致它们较难排出腔体。所以，蒸汽灭菌设备在结构上保持完整性是很重要的，我们应该重视其结构设计，消除设备的缺陷，进而提高设备的灭菌能力。

4 结束语

综上所述，在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）在药品生产过程中是相辅相成、不可分割的，在无菌制剂生产设备中若使用得当，则会发挥其他清洗和灭菌方法所无法比拟的作用，也会大大减少药品的交叉污染，提高生产质量。事实上，在实际的应用中，由于各方面的原因，想真正同时做到在线清洗和在线灭菌是非常不易的。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局.药品生产验证指南[M].北京：中国医药科技出版社，2011.

[2]国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范[M].北京：人民卫生出版社，2011.

〔编辑：曹月〕

Discussion on Pharmaceutical Equipment CIP and SIP-related Issues

Kang Xiangkui

Abstract： The concept of online cleaning（CIP）and online sterilization（SIP）， the basic requirements， structural design and other basic starting point， combined with relevant work experience， current scientific and pharmaceutical equipment CIP and SIP products effective products sexual conduct in-depth analysis and discussion， and gives some suggestions.

Key words： CIP； SIP； pharmaceutical equipment； function