DCE－MRI评价鼻咽癌微血管生成与临床应用的研究进展

陈 明 综述，韩福刚审校

（泸州医学院附属医院放射科，四川泸州646000）

动态增强磁共振成像（dynamic contrast－enhanced magnetic resonance imaging，DCE－MRI）是近年来随着磁共振技术不断发展而产生的一种无创性评价肿瘤血管特性的功能成像方法，已成为肿瘤学及放射学等领域的研究热点，包括肿瘤的良恶性鉴别、血管生成、治疗疗效评价及预后诸方面［1－3］。鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是来源于鼻咽黏膜被覆上皮和黏膜腺体的恶性肿瘤，具有血管依赖性，常用血管内皮标记物［包括第8因子相关抗原（F－Ⅷ）、内皮细胞黏附分子－1（CD31）、白细胞分化抗原34（CD34）等］计数单位面积中肿瘤微血管数目，即微血管密度（microvascular density，MVD）作为判断肿瘤组织血管生成及活跃程度的重要指标。但是，由于NPC MVD测定存在取材困难、可重复性差、有创性等缺点，而DCE－MRI以其非侵袭性、可重复性、无电离辐射等优点成为间接反映NPC微血管情况的可行性方法［4］。

1 DCE－MRI与MVD的关系

1.1 DCE－MRI的基本原理 人体大多数组织在小分子针剂经静脉团注后可通过毛细血管内皮细胞间隙迅速被动扩散到血管外细胞外间隙（extravascular extracellular space，EES）。而在肿瘤组织对比剂增强时，有12%～45%的对比剂在首过时漏入EES，随着对比剂的全身分布和肾脏的清除，血浆中的对比剂浓度下降，EES中的对比剂可重新回流到血管内，直至对比剂被完全清除。动态增强扫描数据的采集主要包括两种方法［5］：（1）T1或基于弛豫率方法，它对 EES内的对比剂敏感，反映微血管灌注、渗透性及EES的大小；（2）T2＊或动态磁敏感对比，反映组织的灌注和血容量。目前主要以T1WDCEMRI应用较为广泛，它反映动态数据采集期间对比剂所致的T1弛豫时间缩短效应。由于T1弛豫率的增加与对比剂的浓度呈正相关，因此可以通过T1WI的信号变化评估对比剂浓度。通常为了对DCE－MRI数据分析，扫描视野内包含1条大动脉是必要的，因为该条动脉可以提供动脉输入函数（arterial input function，AIF）。AIF可用于评估肿瘤血管内对比剂浓度的变化，实现对血管内和肿瘤EES对比剂浓度梯度的评估［6］。

1.2 肿瘤微血管生成特性与DCE－MRI的关系 Folkman［7］于1971年首次提出肿瘤生长依赖于血管生成学说，其研究表明：当肿瘤的大小超过2mm3时，肿瘤生长（即进入快速增殖阶段）就完全依靠新生血管的生成。肿瘤新生微血管的形态和功能都与正常组织血管有着明显的异质性，在形态上主要表现为：（1）不具备正常的动脉、毛细血管和静脉结构，血管内径粗细不均，血管扭曲、紊乱、不规则分支，广泛吻合的血管网、血管池及血管湖；（2）血管壁缺乏完整的肌层和基底膜，内皮细胞之间不连续，细胞周围间隙松散［8］。在功能上主要表现为：（1）肿瘤血管的渗透性增加，肿瘤组织间液压增高，因此扩散成了肿瘤细胞的主要转移机制；（2）肿瘤血管异相性的空间分布，使肿瘤血管的分形维数高于正常血管［9］。通常由于肿瘤微血管密度计数所选用的血管标记物不同、计数工具的差异及计数方法的不统一造成缺乏评价MVD标准，而动态增强成像中活体组织的强化情况主要取决于肿瘤组织的微血管密度、对比剂进入细胞外间隙的多少及血管外细胞外间隙的相对容积，因此DCE－MRI根据其药物代谢动力学特征较客观的反映对比剂集中通过时间、肿瘤微血管密度及微血管通透性，而广泛应用于肿瘤治疗方案的制定、肿瘤血管生成的监测，甚至肿瘤靶向生物学治疗的评估。

1.3 肿瘤T1WDCE－MRI数据分析 通常选取肿瘤“热点”（实质病灶强化最明显的区域）作为感兴趣区（region Of interests，ROI）研究T1WDCE－MRI的信号变化，可通过多种方法进行定性、半定量和定量分析。（1）定性分析主要是对扫描图像进行直接评估，直观、简便，但有较大的主观性，适于鼻咽癌的筛查。（2）半定量分析基于时间－信号强度曲线（time－signal intensity curve，T－SI），通过多种指标对组织强化进行分析，如起始强化时间、强化曲线的平均和初始上升梯度、峰值时间、最大信号强度、对比剂浓度下积分面积、固定时期的信号增强曲线等。半定量分析仅需简单计算，具有量化值，因此是目前应用最为广泛的分析方法。（3）定量分析利用拟合多种已知的药代动力学模型（如Tofts模型等［10］）为基础，源于时间－浓度曲线进行数学分析计算，得出一系列参数：对比剂容积转运常数（Ktrans）、EES体积百分数（Ve）和速率常数（Kep），三者之间的关系为Kep＝Ktrans／Ve。定量的血流动力学参数直接反应组织生理学信息，使不同研究中心的NPC患者参数对比成为可能，由此可知定量分析在肿瘤代谢评估方面将受到越来越多研究者青睐［11］。

NPC的病理分型以中低分化鳞癌及未分化鳞癌较多见，具有恶性肿瘤的血管生成特点。根据NPC动态强化特征的相关研究［12－13］分为3型：Ⅰ型，曲线快速上升至峰值后呈平稳趋势，即速升－平台型（峰值时间小于或等于60s，廓清率小于或等于20%）；Ⅱ型，曲线快速上升至峰值后呈下降趋势，即速升－缓降型（峰值时间小于或等于60s，廓清率大于20%）；Ⅲ型，曲线缓慢上升至峰值后呈平稳趋势，即缓升－平台型（峰值时间大于60s，廓清率小于或等于20%）。因此普遍认为血管化程度高、血流灌注丰富的肿瘤组织，T－SI曲线表现为峰值出现早，斜率陡峭；反之，血管化程度低、血流灌注少的肿瘤组织，TSI曲线表现为峰值出现晚，斜率小。延迟期曲线走势变化则主要与对比剂在血管内、外间隙的分布有关，受对比剂进入细胞外间隙的速度和细胞外间隙的大小等综合因素影响［9］。

国外Foote等［14］在NPC微血管的研究中发现，MVD较高的区域肿瘤血管数目多，管腔增大，因而血流灌注多，血管体积百分数更高。另外由于肿瘤血管形态和功能上的变化，使得对比剂通过血管壁漏出的速度加快，T－SI曲线上表现为强化上升梯度加快，所以最大上升斜率和最大线性斜率反映血流灌注和对比剂渗漏这两方面的信息。国内田丽等［15］研究证实，NPC MVD与反应肿瘤强化快慢的最大上升斜率和最大线性斜率两项指标具有相关性。近年来，随着利用DCE－MRI探测肿瘤组织内微血管情况研究的展开，分别围绕着上述半定量和定量参数的分析也不断深入，但目前尚无公认的药物动力学模型标准［16］，且均存在一定的假设条件，得出的血流动力学参数存在误差，这些问题亟待统一和解决。

2 MVD与NPC临床特征及治疗预后的相关关系

近年来国内外学者对膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的研究表明，肿瘤诱导的血管生成反应与恶性肿瘤生长、浸润、转移等生物学行为密切相关［2，17，18］。NPC作为我国发生率较高的一种恶性肿瘤，它和其他头颈部肿瘤有着不同的生物学行为特点：（1）局部的生长方式为广泛浸润生长，侵及颅内和颅外；（2）早期发生颈部淋巴结转移，大部分鼻咽癌患者以颈部肿块为首发症状。因此，探究NPC MVD与肿瘤分期、转移、治疗预后的关系具有重要的临床意义。

国内姚利等［19］研究显示，NPC组织MVD平均值较炎性鼻咽黏膜组织MVD高；MVD计数值越高，T、N、TNM分期越晚，而与患者的性别、年龄、肿瘤组织形态无关；颈部淋巴转移组MVD也明显高于无颈部淋巴转移组，其结果与国外Wakisaka等［20］研究结果具有一致性。在NPC DCE－MRI获得的T－SI曲线特征上表现为Ⅰ型较Ⅲ型更容易发生颈部淋巴结转移，提示NPC血管化程度高，淋巴液回流丰富，肿瘤细胞更容易增殖和发生淋巴结转移。同时，李骥等［21］研究表明肿瘤实质内MVD是影响NPC复发转移的独立风险因素，而与瘤周MVD不相关，肿瘤实质内MVD高表达与低表达患者间的累积生存率有显著差异。

调强适形放射治疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）作为NPC的首选治疗方式，其放射敏感性由多种因素决定，如病理分型、DNA损伤的修复功能及细胞乏氧有关［22］。高力英等［3］用NPC病灶最大截面积的消退率作为临床放射敏感性指标，研究结果提示肿瘤的消退率与MVD的高低密切相关，MVD值越高，肿瘤消退率越低。因此有望将MVD作为预测NPC放射敏感性及近期放疗疗效的评估指标，为NPC个体化放疗方案提供重要参数，提高NPC的治愈率。吕建勋等［23］研究显示，NPC放疗后纤维化组的T－SI曲线的最大斜率值明显小于未经治疗组和复发组，表明放疗后瘤体组织变性坏死、逐渐由结缔组织代替，微血管数量和血供减少，因此最大斜率值可用作NPC放疗后纤维化和肿瘤复发或残留的鉴别诊断［24］。

3 结语与展望

综上所述，DCE－MRI在评价NPC血管生成反应与肿瘤生长、转移及治疗预后等方面显示出巨大价值，同时为NPC个体化治疗方案选择提供了重要参数。但是，NPC DCE－MRI定量分析还面临诸多挑战，仅有实验动物模型研究的相关报道［25］，相信随着研究的深入和数据分析软件的完善，DCE－MRI在肿瘤血管研究方面将会有更加广阔的应用前景。

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