MTX联合艾拉莫德治疗难治性类风湿关节炎的临床观察

张家永 郭 进 沈 洁 阮希成 陈 雱

（福建医科大学附属闽东医院风湿科，福建 福安 355000）

MTX联合艾拉莫德治疗难治性类风湿关节炎的临床观察

张家永 郭 进 沈 洁 阮希成 陈 雱

（福建医科大学附属闽东医院风湿科，福建 福安 355000）

目的 研究甲氨蝶呤联合艾拉莫德对难治性类风湿关节炎的疗效及安全性，并与甲氨蝶呤联合羟氯喹、柳氮磺吡啶进行对照。方法 86例难治性类风湿关节炎患者随机分为实验组和对照组，实验组用甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗，对照组用甲氨蝶呤联合羟氯喹、柳氮磺吡啶治疗，疗程24周；对两组在12、24周时的疗效进行评估。结果 两组在12、24周时均能显著改善临床症状和实验指标，12周时临床疗效比较无统计学意义，24周时临床疗效比较有统计学意义，提示甲氨蝶呤联合艾拉莫德对难治性类风湿关节炎远期疗效比甲氨蝶呤联合羟氯喹、柳氮磺吡啶好。甲氨蝶呤联合艾拉莫德其耐受性与甲氨蝶呤联合羟氯喹、柳氮磺吡啶无明显差别。结论 甲氨蝶呤联合艾拉莫德是难治性类风湿关节炎有效的治疗方案，且较安全。

类风湿关节炎；艾拉莫德；治疗；有效性

类风湿关节炎（RA）为一种累及大小滑膜关节的系统性自身免疫性疾病。本病呈全球性分布，我国的患病率0.32 %～0.36 %，是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要病因之一[1]。目前临床治疗以长期服用非甾体类抗炎药（NSAIDs）和缓解病情抗风湿药（DMARDs）为主，使RA的预后有了显著的改善，但对于难治性类风湿关节炎（RRA），单一或两种常规缓解病情抗风湿药仍不能有效地缓解病情。我科采用甲氨蝶呤（MTX）联合艾拉莫德（Iguratimod，T-614）治疗难治性类风湿关节炎，取得了一定的短期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准：本研究的所有观察对象均为我院2011年1月至2012年12月门诊及住院的RA患者，并按照随机分配原则分到实验组与对照组。通过回顾性分析，所有患者均符合美国风湿病协会1987年或ACR/欧洲抗风湿联盟2009年的RA分类标准，临床资料完备，且均经过非甾体抗炎药和2种常规缓解病情抗风湿药（包括MTX和SASP）治疗6个月以上或MTX等规范治疗1年以上，病情仍处活动期，简明疾病活动评分（DAS28）高于3.2分。

1.2 排除标准：患者有下列之一者，均不能选入本研究观察：①1年内有使用任何生物制剂者；②合并有心力衰竭、恶性高血压、严重肝肾损害及血液、内分泌系统疾病患者；③孕妇、哺乳期妇女、急慢性感染、既往有活动性结核病史及恶性肿瘤患者；④年龄在18以下或70岁以上患者；病程在6个月以下、10年以上或有关节强直的患者；过敏体质及对所用药物过敏者；不能配合治疗及精神病患者；⑤未按规定用药或中断治疗1周以上者。

1.3 一般资料：共86例患者进入临床观察，观察过程中因患者个人原因或药物不良反应退出观察研究8例，最后同时符合纳入标准、排除标准并完成整个临床治疗观察过程的患者为78例，下列均为完成临床观察的78例患者资料；实验组：女34例，男7例；年龄20～70岁；病程为0.5～10年。对照组：女32例，男5例；年龄21～67岁；病程为0.5～9年。两组患者临床症状和血清学指标比较无显著性差异（P＞0.05）。

1.4 研究方法

1.4.1 治疗方法：实验组给予甲氨蝶呤片（上海新谊制药厂生产）联合艾拉莫德片（商品名：艾得辛，先声药业有限公司生产）。对照组给予甲氨蝶呤片联合硫酸羟氯喹片（商品名：纷乐，上海中西制药有限公司生产）、柳氮磺吡啶肠溶片（商品名：维柳芬，上海中西三维药业有限公司生产）。服用方法：甲氨蝶呤片15 mg，每周1次；艾拉莫德25毫克/次，每日2次；羟氯喹200毫克/次，每日2次；柳氮磺吡啶片开始500毫克/次，每日3次，每周增加500mg，渐增至1000毫克/次，每日3次。两组早期均可以服用剂量稳定的糖皮质激素及一种NSAIDs以控制症状，并辅以补充叶酸、钙剂、维生素D、护胃等对症治疗。观察总疗程均为24周。

1.4.2 观察指标：治疗前及治疗12、24周时检测临床及实验指标，包括休息痛（目视模拟标尺法（VAS），0～10分）、晨僵时间（由患者自我评估晨起关节僵硬感至缓解消失的时间，以分计）、关节压痛数（28个关节计）、关节肿胀数（28个关节计）、患者自我评分（VAS评分，0～100分）、医师对患者病情评分（VAS评分，0～100分）、健康评估问卷（HAQ）以及检测C-反应蛋白（CRP，用速率散射比浊法Beckman Array 360 System检测仪检测）、类风湿因子（RF用免疫比浊法）及抗CCP抗体（ELISA法，试剂盒由德国欧盟医学试验诊断有限公司提供）。

1.4.3 疗效评价：临床疗效采用ACR制定的ACR20（50）标准，疾病活动程度评价选用DAS28。ACR20（50）标准：要求关节肿胀及压痛计数改善达20 %（50 %），同时具备下列5个项目中有3个改善达20 %（50 %）：患者的整体评估、医师的整体评估、患者对疼痛程度评估、功能丧失的程度、急性期反应物（ESR、CRP）的水平。

1.4.4 不良反应：记录患者的不适表现。每4周测定1次肝、肾功，两组在实验前后均进行心电图及眼科检查（包括视力、辨色力、视野测定、裂隙灯、眼底镜检查）。

1.4.5 统计学处理：用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。数据用均数±标准差（）表示。观察上述指标，评价临床疗效及计数资料采用秩和检验或χ2检验，计量资料采用t检验或重复测量单因素方差分析，P＜0.05差异有统计学意义。

2 研究结果

2.1 ACR临床疗效评价：实验组41例，对照组37例，两组治疗12周后的临床症状、体征和实验室指标均有好转，ACR20有效率分别为48.8 %和29.7 %（P＞0.05），ACR50有效率为22 %和13.5 %（P＞0.05）。治疗24周后各项指标明显改善，实验组和对照组的ACR20有效率分别为82.9 %和48.6 %（P＜0.01），ACR50有效率为63.4 %和37 %（P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后患者实验室指标的变化比较：实验组患者在治疗24周后实验室指标CRP、RF明显下降，抗CCP抗体亦下降。见表1。

表1 两组治疗前、治疗24W后实验室指标变化比较（）

表1 两组治疗前、治疗24W后实验室指标变化比较（）

注：与本组治疗前比较：*P＜0.05，#P＜0.01；与对照组治疗后比较○P＜0.05，●P＜0.01

组别 n CRP(mg/L) RF(U/L) 抗CCP(RU/mL)实验组 41治疗前 95.17±30.26 724.05±154.37 298.33±68.57 41治疗后 23.81±10.24*○ 100.8±35.65#● 57.64±12.55#○对照组 37治疗前 90.48±28.00 702.64±121.02 251.58±54.41 37治疗后 41.03±19.67* 324.25±63.51* 82.64±19.56*

2.3 两组治疗前后DAS28的比较：两组患者在治疗前DAS28无统计学差异（P＞0.05），治疗 24周后两组患者DAS28均有下降，但实验组下降更明显，治疗后两组DAS28评分差异有显著性（P＜0.05）。两组治疗前与治疗24W后DAS28的比较结果为：实验组（41例）：治疗前（6.9±2.7），治疗后（2.8±1.5）；对照组（37例）：治疗前（6.5± 2.4），治疗后（4.1±2.1）。

2.4 不良反应：两组患者（86例）均无严重不良反应发生。实验组共有3例不良反应；其中肝功能异常1例，加用护肝治疗后好转；白细胞下降2例，对症处理后恢复正常。对照组5例不良反应，其中恶心、腹胀、食欲不振等消化系统副作用3例，对症治疗后2例症状改善，1例退出临床观察；肝损害2例，加用护肝治疗后好转；视物模糊1例，退出临床观察。两组均未出现肾功能受损。

3 讨 论

类风湿关节炎为一种累及滑膜关节的慢性、进行性、侵蚀性的系统性自身免疫性疾病，关节滑膜慢性炎症形成侵袭性血管翳，从而破坏软骨、骨及其周围组织，最终导致关节功能丧失。由于该病发病率较高，如不早期规范治疗，致残率较高。近年来，随着研究的深入及医患的重视不断提高，早期使用甲氨蝶呤等改善病情抗风湿药，使RA的疗效有了显著的提高，但是仍有相当部分患者使用目前常用的二联治疗方案仍不能有效地缓解病情。艾拉莫德不仅能抑制IL-1、IL-6、TNF等细胞因子及免 疫球蛋白的产生[2]，同时抑制COX-2，而不影响COX-1[3]，其抑制COX-2 的IC50是吲哚美辛的60倍，与以往的DMARDs 相比起效迅速、效果好、不良反应更小[4-5]，且对其他DMARDs药物无效的患者亦有效[6]。甲氨蝶呤（MTX）和羟氯喹（HCQ）、柳氮磺吡啶（SASP）是目前国内外公认的治疗类风湿性关节炎有肯定疗效的药物，是治疗自身免疫性疾病的常用药，亦是较为安全的药物，所以本研究以此三种缓解病情抗风湿药联用作为对照，以观察甲氨蝶呤联合艾拉莫德在治疗难治性类风湿关节炎的效果及安全性。

本临床研究结果显示，两组难治性RA患者在治疗后患者的休息痛、晨僵时间、关节肿胀和关节压痛改善明显，患者的自我评价亦明显改善，CRP、RF和抗CCP抗体也明显下降，达到ACR20和ACR50缓解的比例在12周时两组比较无统计学意义，提示在用药的前12周实验组与对照组治疗效果基本相同，但24周后，实验组达到ACR20和ACR50缓解的比例显著高于对照组，表明实验组在远期疗效上优于对照组。进一步比较两组治疗前后DAS28的变化，发现两组DAS28均下降，与治疗前比较均有统计学意义。根据本研究结果，MTX联合艾拉莫德在治疗难治性RA有效，且优于MTX联合HCQ、SASP常规三联治疗，但本药对 RA患者改善疾病病情的远期疗效及延缓骨质破坏方面的疗效，还需进一步研究观察。根据国内外相关艾拉莫德的临床研究报道，艾拉莫德相关的不良反应发生率较轻微，主要是氨基转移酶、白细胞减少 胃部不适 纳差 皮疹，多数不良事件无需停药，仅对症治疗后好转。本研究显示，艾拉莫德是安全有效的治疗RA的药物，尤其适合对难治性类风湿关节炎患者，将为类风湿关节炎的治疗提供新的方法。

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[3] Tanaka K,Yamaguchi T.Pharmacological properties and clinical efficacy of the synthetic[J]. Nihon Yakurigaku Zasshi,2012,140(6): 285-292.

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R593.22

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：1671-8194（2014）01-0098-02