补体异常与肝硬化关系研究进展*

周新人综述，王方审校

·综述·

补体异常与肝硬化关系研究进展*

周新人综述，王方审校

免疫炎症损伤在肝炎、肝硬化的发生发展中扮演了重要角色。目前，许多免疫炎症因子及补体成分已成为肝病发病机制研究的热点之一。补体异常与各种导致肝硬化的常见病因，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等均密切相关，同时还参与了肝硬化各种并发症的发生和发展。

肝硬化；补体异常；进展

近年，研究表明免疫炎症在肝炎、肝硬化的发生发展中发挥着重要作用。免疫炎症导致肝细胞损伤，而对长期炎症损伤的反复修复，最终致肝组织纤维化，直至发展至肝硬化。免疫炎症损伤目前业已成为肝炎、肝硬化发病机制的研究热点之一，许多免疫炎症因子及补体成分在其发病过程中均扮演了重要角色，但其确切作用机制还未研究清楚。

1 补体异常与导致肝硬化常见疾病的关系

补体系统由30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白组成，根据生物学功能可分为三类，即补体固有成分、补体调节蛋白和补体受体。补体系统激活途径有三：经典途径、甘露醇-结合凝聚素途径及旁路途径。补体C3在这3种激活途径中起着核心作用。补体活化后的最终产物为膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）即C5b-9，在形成MAC的过程中释放出裂解片断如C3a、C4a、C5a、C3b、C4b、iC3b等。补体活化的调控集中在两个阶段，即C3/C5转换酶的形成和MAC的形成，补体调节蛋白异常往往成为诱导疾病发生的原因。

补体系统在抗病毒感染中处于一线防御地位，补体的主要合成部位是肝脏，除C1q、D因子和备解素外，几乎所有补体成分均来自于肝细胞。肝炎、肝硬化的发生发展均有免疫炎症反应参与，整个过程会有许多炎症因子及补体成分活化，补体与肝硬化发病的一些相关因素如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等均有关系。

1.1 补体异常与病毒性肝炎不论是急性还是慢性肝病，补体均有异常表达，有研究发现急性肝炎时肝细胞能够较迅速地合成补体C3[1]。Strey et al[2]研究证实补体C3或者C5缺乏会减弱肝细胞的再生，补体C3及C5基因敲除的小鼠肝细胞再生明显受损，在修复补体C3和C5基因后，肝细胞再生恢复正常。肝脏是合成补体C3、C4的主要场所，慢性肝炎、肝硬化患者C3、C4水平逐渐下降[3]，其可能原因是一方面肝细胞受损合成补体功能下降；另一方面由于门-体侧支循环建立，内毒素大量入血，经典途径和C3旁路同时被激活，消耗大量补体[4，5]，使C3、C4含量明显下降，尤以慢性重型肝炎组C3、C4水平下降最明显[6]。

1.2 补体异常与自身免疫性肝病自身免疫性肝病（Autoimmune liver disease，AILD）包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）及其重叠综合征等，其发病机制与免疫反应关系密切。有研究发现[7]，50%的PBC患者球蛋白升高，IgM、IgA均可升高，尤其以IgM升高为主，补体C3、C4水平也有不同程度异常，提示体液免疫在PBC发生、发展中具有一定作用。PBC活动期的患者的CD4+、CD25+T细胞比例下降，可能破坏了调节性T细胞亚群和效应T细胞亚群之间的平衡，从而破坏了机体维持外周自身免疫应答的稳态，与PBC的发生与发展有一定的相关性[8]。可见，免疫反应包括补体及细胞免疫、体液免疫均与自身免疫性肝病的发病紧密相关。

1.3 补体异常与酒精性肝病近年来研究表明，肝脏作为特殊免疫系统，免疫损伤在酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）发病中发挥了重要作用，ALD是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，可表现为脂肪肝、酒精性肝炎、酒精肝纤维化和酒精性肝硬化。ALD患者普遍存在体液免疫和细胞免疫的异常[9]。研究表明C3活化参与酒精性脂肪肝早期发病，乙醇可以直接激活C3[10]，脂肪细胞能分泌C3，表达C3a受体[11]。研究显示，在用酒精喂养的小鼠体内，补体水平及补体途径调节均存在异常，血清中补体C3、C5均升高，且补体C3促进肝细胞内脂质的沉积，参与脂肪肝的发生与发展[12]。C3a水平升高，补体调节蛋白CD55/DAF可以阻止乙醇喂养后脂肪肝的发展及肝损伤，同时补体终末组分C6显示可以保护乙醇诱导的肝损伤[10]，C3崩解产物ASP可以调节脂肪代谢，可使脂肪合成增加及脂肪酸吸收增多导致脂肪变性[13]，Nagy et al[14]发现饮酒后C1q锚定凋亡细胞，通过经典补体激活途径早期即产生大量促炎因子致肝损伤。

1.4 补体异常与重型肝炎重型肝炎时细胞免疫及体液免疫亢进，病理表现主要是大片肝细胞坏死[15]。红细胞表面的补体Ⅰ型受体（ComplementⅠtype receptors，CR1）担负着循环免疫复合物的清除任务[16]，其数量及活性情况与免疫相关性疾病病情发展、转归及预后关系密切[17]。红细胞CR1数量是由红细胞CR1基因决定[18]，在运输和辅助清除循环免疫复合物过程中形成血清可溶性补体Ⅰ型受体（sCR1），其在血循环中与免疫复合物同时存在，被认为是重要的代谢功能指标[19]。重型肝炎、肝硬化存在明显的免疫功能清除损伤，sCR1明显升高，其浓度与肝脏损伤程度成正相关[20，21]。汪俊韬等认为HBV抗原抗体免疫复合物在肝窦内大量沉积并激活补体，导致肝细胞大量死亡，补体消耗并迅速失活、数量减少。有类似研究表明重型肝炎时C3含量明显减少[22]。

1.5 补体异常与肝硬化反复肝脏炎症致使肝硬化形成的过程中，补体是参与肝纤维化形成的一个重要因素。Kuffer细胞可能参与补体C4的合成，HA升高与病情的严重程度呈稳定的正相关[23]，而补体C3、C4与HA均呈负相关，补体C3、C4的逐步下降预示肝脏逐步出现肝纤维化，逐渐向慢性肝炎、肝硬化发展[24]。肝硬化组补体C3水平低于慢性肝炎组，慢性肝炎组低于急性肝炎组[25]。动物实验表明，在CCL4作用后，肝脏细胞、肝星状细胞表面存在的补体受体表达上调，补体与其受体结合后，导致肝硬化，阻断补体C5受体，可以减缓肝纤维化的进程。肝星状细胞出现补体受体高表达后，可直接分化为肌纤维母细胞，补体与其受体结合后，可促进前列腺素释放及纤连蛋白的表达，后者导致了肝纤维化的形成[26]。补体受体（CR1）是一种存在于红细胞和大多数白细胞上的天然糖蛋白，是重要的补体活化抑制因子，肝硬化患者红细胞CR1活性非常显著地低于正常人组，且CR1水平的变化与肝功能损伤程度密切相关[27]。免疫炎症损伤过程中会有许多炎症因子参与，主要的如IL-6、血清高敏CRP（hsCRP）、TNF等。肝硬化患者存在血清C3水平下降，CRP、TBA水平升高，C3与TBA呈显著负相关，CRP与TBA呈显著正相关。细胞免疫在乙型肝炎发展为肝硬化进程中起重要作用，肝炎肝硬化和慢性肝衰竭患者外周血CD3+、CD4+和CD8+细胞百分率及CD4+/CD8+比值均较对照组有明显下降，乙型肝炎肝硬化组尤为显著提示[28]。可见通过适当干预补体成分可以延缓或阻止肝脏纤维化及肝硬化的进展。

2 补体异常与肝硬化相关并发症的关系

近年来的研究发现，肝硬化并发症的患者体内，补体成分含量均有变化。相关研究表明，补体异常在门脉高压（portalhypertension，PHT）、肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HS）、自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）和原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）等各种肝硬化并发症的发病机制中，均扮演着重要角色。

2.1 PHT与补体异常肝硬化患者往往具有PHT，近年来免疫学研究表明，PHT患者的自身免疫能力低下，与外周血CD80/CD2的通路有着密切的关系，因为CD80/CD2的作用是转导T细胞激活所必需的共刺激信号，同时在免疫维持和下调中起非常重要的作用[29]，PHT时免疫调节紊乱还表现在B淋巴细胞的活性降低[30]，补体系统被激活后，具有促吞噬、免疫粘附、中和病毒、溶解细菌等多种生物学效应及免疫调节作用，有研究表明脾切除术后C3的含量升高，术后1周患者CD64+自然杀伤细胞、IgG及补体C3较术前有升高，差异均有统计学意义[31]。可见通过行脾切除术可以缓解PHT，改善了患者的体液和细胞免疫功能，而补体在其中扮演了重要角色。

2.2 HS与补体异常HS是肝硬化常见并发症，而肾脏是补体异常活化最易受累的器官之一，C3和C4在肝硬化不同程度肾功能损害患者均较正常组明显降低，且随着肾功能衰竭的加重而进一步下降[32]。补体活化水平与肾组织肥大细胞密切相关，各种肾病患者肾组织中所有的肥大细胞均表达C3aR，各种肾病患者肾组织间质中均存在不同程度的C3c染色增加的现象，且肾组织间质中C3c染色强度与肥大细胞的数量具有显著相关性，C3a/C3aR通路可能是阻断肾病患者肾组织肥大浸润、减少肾组织损伤的新靶标[33]。补体异常与HS关系密切，进一步研究其他补体成分与HS的发生发展，具有重要价值。

2.3 SBP与补体异常SBP是指腹腔内或邻近组织没有感染灶的腹水细菌感染。肝硬化是发生SBP的最常见的基础病。肝硬化患者，尤其是进展期肝病患者，多种免疫防御机制改变，Kupffer细胞功能受损。肝硬化患者腹水中调理素、免疫球蛋白、补体、纤维连接素及趋化因子活性减低，抗菌能力下将，周杰等[34]的研究中，将肝硬化腹水患者常规作腹水检查和细菌培养，并同时作血清补体C3、B因子水平检测，结果肝硬化并发SBP患者外周血补体C3、B因子水平明显低于肝硬化无SBP患者。另一研究发现并发SBP的肝硬化腹水患者腹水中总蛋白、补体C3浓度显著低于无SBP者[35]，腹水低蛋白是SBP的易发因素，可见腹水中总蛋白及补体C3浓度对肝硬化腹水是否合并SBP有一定的预测价值。

2.4 PLC与补体异常肝硬化时补体C3下降，但当并发肝细胞癌时，患者的补体C3水平又明显回升[25]，分析其原因，一方面可能与肿瘤导致机体产生炎性介质IL-1、IL-6和TNF-α，能诱导肝细胞或者肝癌细胞合成和分泌补体有关[36]。另一方面，肿瘤细胞表达补体的抑制剂，促进了肿瘤的发生与进展[37]。既往研究认为补体可以抑制肿瘤生长，但最近研究证实，补体在肿瘤的生长过程中具有双重作用[38]。由C5裂解形成的C5a是一种过敏毒素，与肝癌发病有关[39]。肝硬化及肝细胞癌未合并腹腔感染的患者较合并感染者的补体C3水平显著下降[25]，肝癌患者血清C4的水平显著下降[40]，随着肝癌病情的进展，C3、C4逐步降低，CH50逐渐升高，肝癌手术后患者C4明显上升、CH50明显下降，进一步表明肝癌病人补体升高确与肝癌肿块有关。与肝硬化合并肝癌组比较，单纯肝癌组患者补体升高，随Child-Pugh分级加重，其补体C3水平均下降，补体C3水平结合Child-Pugh分级可更好地反映肝癌及肝硬化合并肝癌时肝脏储备功能及体液免疫水平[41]。

3 小结

综上所述，补体异常与肝脏疾病关系密切，这种免疫损伤与病毒、酒精等一起，共同参与了肝硬化及其各种并发症的发生、发展。另外，补体异常还与导致肝硬化的常见病因如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等均密切相关。我们应该充分关注并研究肝硬化发病的炎症免疫机理，尤其是补体异常在其过程中所起的作用，从而在一个新角度去认识肝硬化的发病，去探寻其新的诊治策略。目前关于补体固有成分与肝硬化的关系研究比较多，而补体调节蛋白和补体活化产物如MAC即C5b-9等与肝硬化的相关研究鲜见报道，值得进一步研究，以企深入了解补体在肝硬化发病中的作用。

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（收稿：2014-07-08）

（校对：张骏飞）

Abnormal complement balance in patients with liver cirrhosis

Zhou Xinren，Wang Fang.Department of Infectious Disease，Anning Branch，General Hospital，Lanzhou Military Command，Lanzhou 730070，China

Immune disturbance plays an important roles in the pathogenesis and development of viral hepatitis and liver cirrhosis.Many inflammatory cytokines and complement components have become highlights in thisfield.Abnormalcomplementbalancehasbeenfoundinmanyliverdiseases，suchasviralhepatitis，autoimmune liver disease，alcoholic liver disease and so on.We discuss some hotspots in this review.

Cirrhosis；Complements；Progress

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.030

甘肃省自然科学基金资助项目（编号：6ZS026-A05-081）

730070兰州市兰州军区兰州总院安宁分院感染病科

周新人，男，38岁，硕士研究生，主治医师。主要从事内分泌系统疾病与肝病研究。E-mail：grkzxr@163.com