糖皮质激素在肝移植围手术期的应用分析

刘懿禾（天津市第一中心医院ICU，天津300192）

如果将药物比喻为天使手中的一把“双刃剑”，那么糖皮质激素无疑是最经典的例子。医学界对糖皮质激素的态度和看法，可谓是“爱恨交加”，两个多世纪以来，争议连绵不绝。2003年严重急性呼吸综合征（SARS）在世界范围内大流行期间，糖皮质激素救过许多性命，也造成许多难解的医学和社会问题。医生们用之心悸，弃之不舍。2011年我国发布了《糖皮质激素应用指导原则》［1］，以规范糖皮质激素的使用，最大限度降低糖皮质激素应用过程中的不良反应。该指导原则明确指出：免疫抑制剂治疗是预防和治疗器官移植排斥反应的主要措施。糖皮质激素是器官移植免疫抑制治疗方案的重要组成部分；但大剂量糖皮质激素尤其长期应用又具有明显不良反应，甚或影响器官移植受者的长期存活。本文就糖皮质激素在肝移植围手术期内应用的相关临床问题进行粗浅探讨分析。

肝移植是目前治疗终末期肝病的唯一有效手段，其适应证是各种原因导致的、严重的、不可逆转的肝功能损伤。同时，由于肝脏是人体内的“免疫特惠”器官，使得肝移植术后免疫抑制剂的用量在总体上能够较其他实体器官移植术后更少［2］。尽管有许多新型免疫抑制剂在器官移植领域内应用，包括抗CD25单克隆抗体〔巴利昔单抗（basiliximab），商品名舒莱（simulect）；达利珠单抗（daclizumab），商品名赛尼哌（zenapax）〕在肝移植手术中和术后的早期阶段应用，仍不能完全替代糖皮质激素的使用。

糖皮质激素在肝移植围手术期和术后的应用，至少在两个环节上是无可替代的。第一个环节是在术中的免疫诱导阶段使用，第二个环节是当临床上发生急性排斥反应时需要使用激素治疗。关于肝移植术后免疫抑制剂的使用方法，目前仍在不断探索和完善，但在尚未形成有循证医学基础的新方案前，总体上仍沿用糖皮质激素联合钙调神经蛋白拮抗剂和抗代谢药物的三联免疫抑制剂原则。其中糖皮质激素在肝移植围手术期的使用，指导原则中推荐“肝移植术中甲泼尼龙500 mg静脉推注，术后第1天240 mg，后每日递减40 mg。术后第7天改为泼尼松或甲泼尼龙口服给药。必要情况下，术后1个月后泼尼松5～10 mg/d（ 或甲泼尼龙4～8 mg/d）口服维持。”

1 术中免疫诱导阶段使用糖皮质激素

在临床实践中，除在手术中进行免疫诱导，术后糖皮质激素用量通常仅使用到推荐剂量的50%。在肝移植围手术期采用较低糖皮质激素剂量，主要是基于如下考虑。

1.1 我国肝移植受者的病因构成比与西方发达国家不同

在世界上发达国家，其肝移植受者的主要病因构成包括药物性肝损伤、酒精性肝硬化和部分肝炎相关性肝病。据统计我国每年有35万人死于慢性乙肝相关性肝病。在我国成人肝移植中，乙型和丙型肝炎相关的良性肝病及肝癌是最重要的病因。从预防肝移植术后原发病复发角度考虑，肝移植围手术期糖皮质激素使用量与疗程都相对较少。

1.2 对终末期肝病的社会普遍认知度较低

由于对终末期肝病的社会普遍认知度较低，患者接受治疗较晚，多数患者术前已处于严重营养不良和感染的风险之中，也是我国肝移植围手术期临床实践中减少糖皮质激素用量的重要原因。依据现有研究结果，指导意见指出：肝癌术后长期应用糖皮质激素不利于肿瘤复发的预防，故肝癌患者通常在移植后应早期即快速减量，建议1个月停用。肝炎肝移植受者一般在移植术后3个月停用。肝癌肝移植患者术后无糖皮质激素方案可以作为推荐方案之一［1］。

2 当临床上发生急性排斥反应时使用糖皮质激素

在肝移植术后，糖皮质激素的另一个重要的应用适应证是治疗排斥反应。当激素用于治疗肝移植术后排斥反应之用途时，多数需要采用大剂量，故应遵循指导意见中的治疗原则：

2.1 急性排斥反应治疗前要有充分的诊断依据

移植肝病理穿刺活检应作为采用激素冲击治疗前的常规检查，并排除药物肝毒性反应、血管因素及胆道并发症、病毒感染等病变。

2.2 中重度急性排斥反应，首选糖皮质激素冲击治疗

中重度急性排斥反应，糖皮质激素冲击治疗可作为首选；对抵抗糖皮质激素的急性排斥反应，不可盲目加大激素的用量和疗程，必要时考虑使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗CD3单克隆抗体（OKT3）治疗。

2.3 调整钙调磷酸酶抑制剂或霉酚酸酯剂量

激素冲击治疗急性排斥反应期间及治疗结束后，应注意调整钙调磷酸酶抑制剂或霉酚酸酯的剂量，特别是调整钙调磷酸酶抑制剂的血药浓度，防止发生免疫过度抑制和急性排斥的再次发生。

2.4 慢性排斥反应不推荐使用糖皮质激素

对肝移植术后移植肝慢性排斥反应的治疗较为困难，目前没有证据表明糖皮质激素冲击治疗可以改善或治疗慢性排斥反应，故不推荐使用，以免增加其不良反应。

关于使用糖皮质激素冲击治疗急性排斥反应的标准治疗方案，目前各移植中心尚未统一。经典的激素冲击治疗方案是甲泼尼龙1 000 mg静脉给药，疗程3天，冲击结束后恢复三联免疫抑制剂治疗，并适当调整钙调神经蛋白拮抗剂的浓度［2］。鉴于临床情况的多样性，指导原则推荐“第1天甲泼尼龙500～1 000 mg静脉推注冲击，第2天开始剂量递减，至5～7天改为口服泼尼松20 mg/d维持，维持时间视病情而定”。两种给药方案各有优劣，目前均无循证医学证据显示何者更优。经典治疗方案采用大剂量短疗程，优点是治疗急性排斥反应有效率高，对于此治疗方案无反应的排斥反应则定义为激素抵抗型排斥反应，有利于临床辨认和及时采用其他干预措施。该方案缺点是由于剂量大，导致激素相关的水盐代谢、糖脂代谢、钙磷代谢异常和胃肠道出血等不良反应风险明显增加，临床可导致顽固性高血压、高血糖、骨质疏松甚至股骨头缺血坏死。虽然这种短疗程激素治疗，未导致感染并发症明显增加，但仍可导致体内潜伏的感染恶化。在肝移植受者中，接受激素冲击治疗后，巨细胞病毒（CMV）临床感染率升高，因此，激素冲击治疗被认为是CMV感染的独立危险因素［3］。相对于大剂量激素冲击治疗，较低剂量的递减方案可能最大限度地减轻了糖皮质激素上述不良反应，但相应的代价却是增加了糖皮质激素治疗急性排斥反应的疗效变数，增加了对急性排斥反应治疗效果进行临床和病理判断，以及实施进一步干预措施时的决策难度。

3 其 他

糖皮质激素在肝移植术后的应用，除上述两个不可替代的适应证之外，在一些涉及自身免疫紊乱的情形中也有应用：

3.1 感染诱发严重全身炎症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

肝移植受者因感染诱发严重全身炎症和ARDS时，特别当出现重症CMV肺炎和卡氏肺孢子菌肺炎时，通常在治疗原发感染的同时应用80～320 mg/d 甲泼尼龙［2，4］。

3.2 肝移植术后免疫相关性病变

糖皮质激素用于治疗肝移植术后弥漫性肺泡出血、输血相关性肺损伤等免疫相关性病变。此类应用中，甲泼尼龙的剂量多在80～160 mg/d，疗程视病情转归而定。

3.3 肝移植术后移植物抗宿主病（GVHD）

治疗肝移植术后GVHD。肝移植术后GVHD的总体发生率＜1%，目前尚缺乏明确和统一的诊断标准，但理论上是使用糖皮质激素治疗的适应证。

3.4 预防自身免疫性肝病复发

糖皮质激素可用于预防自身免疫性肝病复发，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等。

4 小 结

综上所述，目前糖皮质激素在临床中仍有着广泛应用，糖皮质激素应用可能会给机体造成的不良影响也已经被认识。在器官移植领域中，糖皮质激素虽有不可替代的作用，但即使是小剂量（泼尼松＜10 mg/d）糖皮质激素长期应用，仍不可避免地产生骨质疏松、代谢、感染、肿瘤发生等方面的不良影响。在肝移植围手术期临床应用中，应该严格其应用的适应证、剂量和疗程，避免盲目地、经验性地长期应用糖皮质激素。此外，一些免激素的肝移植术后免疫抑制剂方案，也正在推出并接受临床实践的验证［5］。