51例系统性红斑狼疮患者妊娠结局

李嘉欣，张卓莉

(北京大学第一医院风湿免疫科，北京 100034)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多系统、多器官受累的自身免疫性疾病，育龄期女性发病率相对较高，因此生育经常是SLE患者不得不面对的问题。随着诊疗技术的不断提高，SLE患者预后得到明显改善，多可正常生育，但女性SLE患者妊娠仍存在一定风险。文献报道，近1/3原发病情平稳的SLE患者妊娠后会出现疾病活动，发生子痫前期-子痫、流产、早产、剖宫产的风险增加，甚至导致母亲死亡[1]；另外，胎儿丢失率及新生儿死亡率也明显升高，分别约达20%及2%[2]；且SLE患者分娩的活产新生儿更易出现低体重、感染、新生儿狼疮等。SLE患者妊娠一直以来是风湿免疫科、产科医生及患者自身最为关注的问题。因此，笔者就北京大学第一医院近5年来SLE患者妊娠结局和相关因素进行分析，以期找到可以改善SLE患者妊娠结局的方法。

对象和方法

对象

回顾性分析2008年至2013年51例在北京大学第一医院风湿免疫科规律随访并最终在该院产科分娩或终止妊娠的SLE患者，SLE诊断均符合美国风湿病学会1997年修订的分类标准，妊娠时间均超过10周。

资料收集

收集SLE患者妊娠时的年龄、SLE病程、住院时间、再入院率、妊娠期用药、实验室检查结果、分娩前SLE疾病活动度评分(systemic lupus erythomatosus disease activity index，SLEDAI)，妊娠结局(自然流产、引产、早产、新生儿死亡、活产)等资料，并收集新生儿胎龄、体重、新生儿狼疮发病情况、实验室检查等资料。非妊娠期初发患者SLEDAI评分增加≥3分定义为狼疮复发[3]。

分组方法

应用SLEDAI判断SLE病情：0～4分为病情稳定，5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动，≥15分为重度活动。根据SLE患者分娩前SLEDAI评分分为疾病缓解-轻度活动组(SLEDAI≤9分)和中-重度活动组(SLEDAI>9分)。根据妊娠结局分为不良妊娠结局组(发生胎儿丢失及新生儿死亡)及活产组。终止妊娠前至少连续用药6个月以上定义为应用羟氯喹、糖皮质激素。计算终止妊娠前平均每天糖皮质激素用量的均数。

研究内容

统计妊娠不良结局发生率。分别比较不同疾病活动组及不同妊娠结局组SLE患者年龄、住院天数、病程的差异，比较新生儿胎龄、出生体重、出生后第1次住院天数的差异。

统计学处理

组间比较计量资料采用t检验、不符合正态分布的计量资料采用秩和检验，计数资料采用χ2检验。对于计数<1，总数<40的数据，采用Fisher精确概率法。所有数据应用SPSS16.0统计。P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

SLE患者及新生儿基本特征

共纳入SLE患者51例，平均年龄为(28.0±3.9)岁，平均住院时间为(19.4±12.9)d，SLE病程平均为(4.7±4.5)年。妊娠过程中31例(60.8%)应用糖皮质激素治疗，终止妊娠前平均剂量为泼尼松5 mgd(0～30 mgd)，其中1例患者整个妊娠过程中服用泼尼松30 mgd；26例(51.0%)应用羟氯喹治疗。

51例患者共分娩新生儿45例，男女比例为33∶12，平均出生体重(2 623.0±638.3)g，平均住院时间(9.1±7.2)d。

不良妊娠结局

胎儿丢失8例(15.7%)，均为人工引产，其中因狼疮活动引产7例(87.5%)，因胎儿先天畸形引产1例(12.5%)。无自然流产及胎停育。新生儿共45例，其中双胎2对，新生儿死亡2例(4.4%)。早产16例(36.4%)，子痫前期-子痫11例(21.6%)，剖宫产29例(67.4%)，新生儿低出生体重16例(37.2%)(平均体重2 033.8 g)，胎儿窘迫15例(34.8%)，新生儿入监护室15例(35.7%)。1例患者妊娠过程中狼疮活动，应用醋酸泼尼松龙30 mgd，产前SLEDAI为18分，35周时经剖宫产活产1男婴，体重2 400 g(低出生体重)，出生后患新生儿肺炎，经喂养、抗感染后好转(表1)。

狼疮复发：有相关病史资料患者50例，2例为妊娠期初发狼疮。48例非妊娠期初发狼疮患者(狼疮病情稳定及轻度活动31例，狼疮中重度活动17例)中，狼疮复发20例(41.7%)；31例狼疮病情稳定及轻度活动者中5例(16.1%)狼疮复发，17例狼疮中重度活动者中15例(88.2%)狼疮复发(表1)。

表1　系统性红斑狼疮妊娠妇女及新生儿不良结局Table 1　Adverse pregnancy outcome of pregnancy women with systemic lupus erythematosus and fetus

SLEDAI：系统性红斑狼疮疾病活动度评分

新生儿狼疮：活产43例新生儿中，新生儿狼疮2例(4.7%)，主要表现为血液系统、肝功能和心肌受累，无皮疹或Ⅲ度房室传导阻滞。血液系统受累主要表现为外周血白细胞计数减低，2例患儿最低计数分别为2.6×109/L和5.2×109/L，泼尼松(1.25～5.00 mg)治疗7～14 d后恢复。肝脏受累主要为丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶一过性升高至正常高限3～4倍，未特殊干预自行好转。心肌受累主要表现为肌酸激酶同工酶MB及肌钙蛋白I一过性升高，与早产相关，营养心肌治疗后恢复。其中1例患儿同时伴有肺动脉高压，超声心动图估测肺动脉收缩压为75 mm Hg，激素治疗后降至25 mm Hg。另1例患儿母亲为合并肾炎、心肌炎的SLE患者，分娩前SLEDAI为22分，患儿出生后为Ⅰ度房室传导阻滞，予地塞米松治疗7 d，心律恢复。

妊娠结局组间比较

51例SLE患者中，不良妊娠结局组10例，活产组41例。与活产组患者比较，不良妊娠结局组患者血小板计数、血红蛋白、补体C3水平偏低，而分娩前SLEDAI评分、24 h尿蛋白水平更高，差异均有统计学意义(均P<0.01)。不良妊娠结局组患者使用糖皮质激素比例及每日平均剂量显著低于活产组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组患者外周血白细胞计数、血尿发生率、抗ds-DNA抗体阳性率、羟氯喹使用率比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

终止妊娠前SLE疾病活动度组间比较

中-重度活动组(SLEDAI>9分)20例(39.2%)，其中8例(15.7%)引产；疾病缓解-轻度活动组(SLEDAI≤9分)31例(60.8%)，无1例引产。中-重度活动组住院时间及胎儿丢失率显著高于疾病缓解-轻度活动组，差异有统计学意义(均P<0.01)；糖皮质激素使用比例及剂量低于疾病缓解-轻度活动组，差异无统计学意义(P>0.05)。两组子痫前期-子痫发生率、剖宫产率及羟氯喹使用率差异均无统计学意义(均P>0.05)(表3)。两组新生儿住院时间、监护室住院率、肝脏及心脏受累差异亦均无统计学意义(均P>0.05)。中-重度活动组新生儿平均体重低于疾病缓解-轻度活动组，差异有统计学意义(P=0.021)。中-重度活动组新生儿血液系统受累多于疾病缓解-轻度活动组，差异有统计学意义(P=0.037)，多表现为外周血白细胞计数一过性降低，最低可降至(2～3)×109L，多数可自行恢复，其中4例新生儿予泼尼松(1.25～2.50 mgd，5～28 d)治疗2周恢复至(6～9)×109L(表4)。

讨　　论

本研究回顾性地分析了SLE合并妊娠51例患者的病例资料，观察了SLE妊娠妇女及新生儿的基本特征，并根据SLEDAI评分及是否发生不良妊娠结局进行分组比较。既往发表的关于SLE合并妊娠的报道中，研究结果不尽相同。亚洲国家的回顾性病例研究显示，此复发率在36.5%±3.3%[2]；另有研究报道妊娠期狼疮总复发率为13.5%～65%[4]。而本研究狼疮复发率为41.7%，与既往文献类似。同时，复发率与疾病的活动情况、严重程度有关[5]。我国一项回顾性研究显示，妊娠前病情活动的狼疮母亲复发率为56%，而病情稳定狼疮患者妊娠期间复发率为38%[6]。欧美国家病例对照研究显示，病情平稳的SLE患者在妊娠过程中疾病的复发率为18%～25.6%[7]。另外日本的一项研究也提示，稳定期患者狼疮复发率为13%，而活动期复发率为75%[8]。本研究发现，病情平稳的SLE患者狼疮复发率为16.1%，病情活动的狼疮复发率为88.2%。考虑上述数据差异可能与人口特征、研究开展年代、医疗水平有关。另外，现阶段研究对妊娠期狼疮活动没有系统的评价标准，多数研究根据患者自述[2]、SLEDAI评分[3]、是否存在主要脏器受累[7]及主要免疫学指标[8]评价狼疮活动。因此，各项研究复发率不同也与评价复发判断方式不同有关。欧美国家文献报道，总胎儿丢失率在18.3%～23.4%之间；而亚洲国家回顾性病例研究显示胎儿丢失率(包括新生儿死亡)为11.1%～16.4%，新生儿死亡率为1.7%～2.5%[5-6]。本研究胎儿丢失率15.7%，新生儿死亡率为4.4%，与亚洲国家研究得出数据接近。另外，本研究中无妊娠妇女死亡病例，这可能与住院患者得到积极治疗有关。然而，Clowse等[9]研究的265次妊娠中有3例SLE合并妊娠妇女死亡的报道，提示SLE合并妊娠妇女死亡率较正常妊娠明显升高。疾病缓解-轻度活动组妊娠期口服小剂量激素，病情控制比较稳定，母婴预后均好于狼疮活动组；而中-重度活动组激素使用比例及剂量均低于前者，母婴预后差可能与应用激素剂量不足致病情控制不佳有关。

表2　系统性红斑狼疮妊娠患者活产组与不良妊娠结局组临床指标及用药情况比较Table 2　Comparison of clinical levels and drug use conditions between live births group and fetal loss group in pregnancy women with systemic lupus erythematosus

SLEDAI：系统性红斑狼疮疾病活动度评分；*均数±标准差；#中位数(最小值，大最值)

表3　系统性红斑狼疮妊娠患者疾病缓解-轻度活动组与中-重度活动组临床特点及用药情况比较Table 3　Comparison of clinic characteristics and drug use conditions between remission-mild active group and moderate-sever active group in pregnancy women with systemic lupus erythematosus

*均数±标准差；Δ例数(%)；#中位数(最小值，最大值)

表4　系统性红斑狼疮妊娠患者疾病缓解-轻度活动组与中-重度活动组新生儿临床特点比较Table 4　Comparison of clinic characteristics of fetus between remission-mild active group and moderate-severe active group in pregnancy women with systemic lupus erythematosus

*均数±标准差；Δ例数(%)

此外，既往文献报道，SLE患者妊娠期服用羟氯喹可降低SLE疾病活动度，但在重度活动的SLE患者中作用不明显。若SLE患者整个妊娠阶段口服羟氯喹，其新生儿出现狼疮心脏受累比例明显降低(7.5%vs. 21.2%)[10-11]。本研究未发现妊娠期应用羟氯喹对SLE患者及其新生儿产生显著性影响。这可能与新生儿狼疮患者数目偏少，亦无新生儿狼疮心脏受累患儿有关。进一步研究尚需纳入更多的病例。

根据我国1项病例调查报告显示，新生儿狼疮主要表现为一过性皮疹、Ⅲ度房室传导阻滞、血液系统及肝功能受损，其中皮疹(77.7%)、血液系统(46.8%)及肝功能异常(31%)较常见，但多数预后良好；心脏病变，尤其Ⅲ度房室传导阻滞少见(2.1%)[12]。本研究仅2例新生儿狼疮，主要表现为一过性血液系统及肝功能受损，无心脏病变，与文献报告类似。

本文回顾性地分析了狼疮患者妊娠分娩及新生儿的基本特征，发现分娩前SLEDAI评分高，大量蛋白尿等提示高引产率及高新生儿死亡率，并描述了狼疮患者新生儿的临床表现及相关实验室检查；同时，在研究中统计了患者妊娠期用药的情况，有益于指导妊娠期药物治疗。但仍需增加病例数，进一步观察其他自身抗体，如抗SSA、抗SSB等抗体，抗心磷脂抗体，对SLE患者及其新生儿的影响，并对患者及新生儿进行更长时间的连续观察，以了解SLE病情对患者母子长期预后的影响。

本研究提示，SLE活动度与妊娠不良结局(如胎儿丢失、早产及新生儿死亡)有关，疾病活动度高是发生妊娠不良结局的危险因素。妊娠期SLE患者需要积极治疗，控制疾病活动，以保证母婴安全。

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