氨甲环酸减少初次非骨水泥全髋置换围术期失血有效性及安全性研究*

谢锦伟 岳辰 康鹏德 沈彬 杨静 周宗科 裴福兴

（四川大学华西医院骨科，成都 610041）

氨甲环酸减少初次非骨水泥全髋置换围术期失血有效性及安全性研究*

谢锦伟 岳辰 康鹏德 沈彬 杨静 周宗科 裴福兴**

（四川大学华西医院骨科，成都 610041）

背景：全髋关节置换术是治疗髋关节终末期疾病的有效手段，但其常伴随显著的失血且需要输血，人工合成抗纤溶药氨甲环酸在全髋关节置换术围手术期血液管理中正扮演着越来越重要的角色。

目的：探讨术前静脉单剂量使用氨甲环酸减少初次单侧非骨水泥全髋关节置换术围术期失血的有效性及安全性。

方法：回顾分析2012年9月至2013年3月行初次单侧非骨水泥全髋关节置换术前未使用氨甲环酸患者291例（对照组）和 2013 年 4 月至 9 月术前静 脉单剂量使用 15 mg/kg 氨甲环酸患者 220 例（氨甲环酸组）的临床资料。比较两组 术前及术后第1、3天血红蛋白，血细胞比容，住院时间，失血量，输血及血栓事件发生率。

结果：氨甲环酸组围术期平均总失血量和输血率显著低于对照组[（973.30±355.65）ml vs（1275.20±453.75）ml，5.45% vs 20.62%，P＜0.001]。氨甲环酸组和对照组术后肌间静脉血栓发生率分别为 5.00%和 5.15%（P=0.937）。氨甲环酸组中 1 例（0.45%）发生深静脉血栓，对照组 2 例（0.69%），两组比较差异无统 计 学意义。无 1 例出现肺栓塞。术后 第 1 天、第3 天氨甲环酸组的血红蛋白及血细胞比容均显著高于对照组（P＜0.001）。

结论：术前静脉滴注 15 mg/kg 氨甲环酸可安全、有效地减少初次单侧非骨水泥全髋关节置换术围术期的失血及输血。

氨甲环酸；全髋关节置换术；失血量；血栓事件

Background:Total hip arthroplasty(THA)is an effective way to treat end-staged disease of hip.But there is significant blood loss in the procedure and transfusion is oftern essential.Tranexamic acid(TXA),a synthetic antifibrinolysis agent, plays a more and more important role in the perioperative blood management of THA.

Objective:To explore the efficacy and safety of preoperative administration of intravenous single bolus of 15 mg TXA in reducing perioperative bleeding and blood transfusion in primary unilateral cementless THA.

Methods:A retrospective study were done in 291 patients who underwent primary unilateral cementless THA without TXA from September 2012 to March 2013(control group)and in 220 patients with THA and TXA from April 2013 to September 2013(TXA group).Hematoglobin and hematocrit before THA and on Day 1 and Day 3 after THA,hospital stay,blood loss, and the incidences of transfusion and thromboembolic events were compared between groups.

Results:The total blood loss and incidence of blood transfusion in TXA group were significantly lower than those in control group([973.30±355.65]ml vs[1275.20±453.75]ml,5.45%vs 20.62%,P＜0.001).The incidence of thromboembolic events was 5.00%in TXA group and 5.15%in control group,P=0.937).Deep vein thrombosis occurred in one case(0.45%)in TXA group and in 2 cases(0.69%)in control group(P=1.000).No symptomatic pulmonary embolism occurred in each group.The levels of hematoglobin and hematocrit on Day 1 and Day 3 after THA in TXA group were significantly higher than those in control group(P＜0.001).

Conclusions:Preoperative intravenous single dose of 15 mg TXA is safe and effective on reducing blood loss and transfusion requirement in primary unilateral cementless THA.

全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）用于治疗多种髋关节疾病，有较好的临床疗效。但术中及术后常伴随明显的出血，患者往往需要输血。据文献报道，THA 输血率高达 16%～37%[1]。输血时可能发生免疫反应、疾病传播、血管内溶血、感染等风险[2]。因此，如何减少 THA 围术期出血及输血已成为骨科医师越来越关注且亟需解决的问题。

多种减少出血及输血技术已在THA中广泛应用，其中包括铁剂治疗、EPO应用、控制性低血压、自体血回输及使用抗纤溶药物等。氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是一种人工合成的抗纤溶药物，其主要作用机制是结合纤溶酶和纤溶酶原上的赖氨酸结合位点（LBS），竞争性抑制纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而抑制纤维蛋白降解，降低纤溶活性，达到局部止血及减少出血的目的。但在理论上，氨甲环酸可导致纤溶系统活性相对不足、纤维蛋白降解减少，有增加深静脉血栓及肺栓塞发生的风险[3,4]。静脉血栓事件是THA的严重并发症且有很高的发生风险，因此，除了确定氨甲环酸在THA中的有效性外，评估氨甲环酸在THA中的安全性也十分重要。

已有大量文献论证氨甲环酸在THA术中的有效性及安全性[5-14]，虽然大多数学者认为氨甲环酸能够有效减少THA手术出血及输血，且不增加术后深静脉血栓及肺栓塞风险，但仍有学者持不同观点。通过文献回顾我们发现仍有下述问题较少提及讨论：①大多数文献针对骨水泥THA进行研究，而骨水泥对髓腔的压迫作用不同于非骨水泥假体[8]，故氨甲环酸是否能有效减少非骨水泥THA围术期出血及输血需要独立于骨水泥THA而研究。且随着非骨水泥假体使用的日益增多，针对氨甲环酸在非骨水泥THA术中的研究就显得尤为重要。②虽然目前绝大多数研究显示氨甲环酸的使用并不增加术后血栓事件发生的风险，但对于术后如何有效预防深静脉血栓并未具体阐述。③现阶段针对亚洲人群尤其是中国人群的研究较少，氨甲环酸在中国人群中安全性与有效性仍未阐明。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾分析2012年9月至2013年9月在我院行初次单侧非骨水泥THA手术的患者资料。病例纳入标准：①第一诊断为骨关节炎（osteoarthritis，OA）、股骨头 缺 血 坏 死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）、发育性髋关节发育不良 Crowe Ⅰ/Ⅱ型（development dysplasia of the hip，DDH）、类 风 湿 关 节 炎（rheumatoid arthritis，RA）并 行 初 次 单 侧 非 骨 水 泥THA的患者；②患者术前血红蛋白、血小板、凝血功能均正常。病例排除标准：①术前凝血功能异常者；②正在使用抗凝药物者；③既往有血栓病史者或术前下肢静脉彩超查及血栓者；④相关数据缺失患者。

根据纳入、排除标准删选病例后，共纳入行初次单侧非骨水泥 THA 患者 511 例，其中 2012 年 9 月至2013年3月术前未使用氨甲环酸患者291例，2013年4 月至 9月术前静脉单剂量使用 15 mg/kg 氨甲环酸患者220例。

1.2 数据收集

回顾性收集患者的人口学数据（性别、年龄、体重、身 高）；术前及术后第 1 天、第 3 天血红蛋白（hematoglobin，Hb）、血细胞比容（hematocrit，Hct）。通过 Gross[16]方 程 与 Nadler[17]方 程 计 算 围 术 期 总 失 血量。统计两组患者输血率（输血标准为血红蛋白低于 70 g/L 或虽高于 70 g/L 但根据患者精神状态，由高年资医师判断是否需要输血)。根据术后双下肢静脉彩超结果统计血栓事件发生率。术后常规彩超复查双下肢静脉，明确住院期间是否有深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）形成；对于出现患肢严重肿胀、疼痛而高度怀疑DVT形成的患者即刻检查，术后门诊随访3个月，观察有无症状性DVT发生。记录患者的住院时间。

1.3 手术方法

纳入研究的所有患者手术均由5位副主任医师以上高年资关节外科医师完成。手术采用后外侧入路、生物型非骨水泥假体。氨甲环酸组于术前20 min开始缓慢静脉滴注 15 mg/kg 氨甲环酸，并保证切皮前滴完；对照组不予滴入。术后均安置伤口引流管一根，不予夹管，术后第2天清晨拔除。

1.4 深静脉血栓预防方法

入院时即向患者详细解释深静脉血栓的危害及防治方法，并由专门的康复护士指导患者进行股四头肌等长收缩及髋关节屈伸外展功能训练，每小时20次，鼓励患者多活动下肢，预防卧床导致的静脉血栓。所有患者术后均按照《中国预防骨科大手术深静脉血栓形成指南》[18]进行正规抗凝治疗，即根据患者体 重 给 予低分子肝素：术 后 6～8 h 第 1次 给 药（半量），以后每24小时给药1次（全量）至出院，并于出院后坚持口服利伐沙班 10 mg，每日 1 次，共 10 d。所有患者于术后常规给予双下肢静脉泵预防深静脉血栓至下床活动前。拔管后即鼓励并监督患者加强下肢功能锻炼，预防深静脉血栓形成。

1.5 统计学处理

所 有 数 据 采 用 SPSS 19.0（SPSS Inc.USA）统 计软件进行统计学处理。经检验，我们发现有的数据不服从正态分布（如年龄等），故针对非正态分布连续性变量采用中位数（四分位间距）表示。两组间比较采用 Wilcoxon Mann-Whitney U 检验；正态分布连续性变量采用均数±标准差表示，两组间比较采用Student's t检验；分类变量采用χ2检验或 Fisher确切概率法，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

对照组291例，男159例，女132例，年龄46～65岁，中位年龄 56 岁；OA 44 例，ONFH 158 例，DDH 78 例，RA 11 例；BMI：21.26～25.39 kg/m2，平均 23.53 kg/m2。氨甲环酸组220例，男122例，女98例，年龄47～67岁，中位年龄 59 岁；OA 44 例，ONFH 96 例，DDH 71 例，RA 9 例 ；BMI：21.84～25.48 kg/m2，平 均 23.44 kg/m2。组间比较无显著统计学差异（P＞0.05）。

2.2 主要观察指标

氨甲环酸组患者围术期平均总失血量（973.30± 355.65）ml，显 著 低 于 对 照 组（1275.20 ± 453.75）ml（P＜0.001）。氨甲环酸组12 例（5.45%，12/220）输血，对照组 60 例（20.62%，60/291）输血，差异有统计学意义（P＜0.001）。

两组患者术后常规复查下肢静脉彩超，氨甲环酸组 11 例（5.00%）、对照组 15 例（5.15%）患者发现肌间静脉血栓，差异无统计学意义（P=0.937）。氨甲环酸组中1例患者发生DVT，对照组2例，差异无统计学 意 义（P=1.000）。 没 有 患 者 发 生 肺 栓 塞（pulmonary embolism，PE）。详见表 1。

2.3 次要观察指标

术前Hb两组间无统计学差异，氨甲环酸组术后第 1 天 Hb 中位水平为 106 g/L，第 3 天为 96 g/L，显著高于对照组（97 g/L，86 g/L）（P 值均＜0.001）。

术前Hct两组间无统计学差异，氨甲环酸组术后第 1 天 Hct中位水平为 0.33，术后第 3 天为 0.30，显著高于对照组（0.30，0.26）（P 值均＜0.001）。

氨甲环酸组患者平均住院时间为 7.27 d，对照组为 7.38 d，差异无统计学差异（P=0.356，表 2）。

3 讨论

3.1 氨甲环酸应用的理论基础及研究结果

氨甲环酸作为一种价格低廉的抗纤溶药物，已被广泛应用于包括口腔手术、妇科手术、心脏外科手术、上消化道出血、产后出血等各种临床治疗中，以减少围手术期失血量与输血率[17]。

在全髋关节置换术的软组织松解、髋臼侧磨臼及股骨侧扩髓过程中，常伴随明显的软组织及骨面渗血。关于不同剂量氨甲环酸在全髋关节置换术中的有效性与安全性，国外已有大量文献报道证实。Benoni等[5]的研究最先报道 10 mg/kg 氨甲环酸可以有效减少 THA 手术出血。Johansson 等[6]的研究发现术 中 15 mg/kg 氨 甲 环 酸 可 以 有 效 减 少 患 者 血 液 丢失。Ralley 等[7]在临床观察中发现，术中 20 mg/kg 氨甲环酸可以有效减少失血，降低术后输血率。但Garneti等[15]的 研 究 认 为 氨 甲 环 酸 并 不 能 有 效 减 少THA的围术期出血。但到目前为止，针对非骨水泥THA 中 氨 甲环酸 降低出血 量的研 究 相对较 少 。Sukeik 等[19]于 2011 年 的 一 篇 相 关 荟 萃 分 析 中 ，纳 入的12篇RCT仅一篇针对非骨水泥假体。且针对亚洲人 尤 其 是 中 国 人 的 研 究 较 少 。 我 们 检 索 CNKI、CBM、Pubmed 及 Embase并 未发现 针对中 国人群 的大样本量研究。

3.2 本次研究结果的有效性及安全性评价

我们认为评价氨甲环酸有效性的最重要标准就是氨甲环酸是否能有效减少围术期总失血量及降低输血率。与此同时，其安全性，即是否不增加围术期深静脉血栓（DVT）发生风险同样重要。故我们选择总失血量、输血率及DVT发生率为主要观察指标。相关文献报道通常于关节置换术后第3天Hb及Hct值最低，因此我们选择术后第1天、第3天Hb及Hct值，平均住院时间作为次要观察指标。

表1 两组患者围手术期失血量、输血率比较

表2 两组患者围手术期Hb、Hct含量改变情况

通过本次研究的结果我们可以看出：15 mg/kg 氨甲环酸组患者围术期失血量（973.30±355.65）ml，明显低于对照组的（1275.20±453.75）ml，可以有效减少围术期总出血 300 ml左右，出血量减少达 23.67%，与Sukeik[19]等的系统评价结果一致。同时，氨甲环酸的使用显著降低了输血率（氨甲环酸组5.45%，对照组20.62%）。氨甲环酸组术后第 1天、第 3天 Hb与 Hct均高于对照组，这也表明氨甲环酸在减少围手术期出血量与降低输血率的同时，有利于减少术后贫血的发生。

对于THA围手术期使用氨甲环酸的安全性，我们更关注术后DVT及PE的发生情况。目前大量文献报道认为THA围手术期使用氨甲环酸并不会增加患者围手术期 DVT 和 PE 的发生率[8-15]。静脉血栓事件在全髋关节置换术中有较高的发生风险，有效的综合预防措施至关重要，但目前绝大多数文献并未详细阐述。本研究中，我们严格按照《中国骨科大手术静脉血栓预防指南》中对于关节置换术围手术期预防静脉血栓的发生的建议，联合基本预防、物理预防和药物预防DVT发生：①患者自入院时即在专业康复护士的指导和监督下行股四头肌等长收缩及双髋关节屈伸外展功能训练，增强下肢肌力并加速血液循环，减少血栓的发生；②患者麻醉苏醒后即由康复护士指导其行下肢肌肉收缩训练，于术后第1天清晨拔除血浆引流管后即开始髋关节屈伸外展功能锻炼,下地活动，并于下床活动前坚持使用双下肢间歇加压充气装置,预防DVT的发生。③术后严格使用低分子肝素抗凝，并于出院后坚持服用利伐沙班 10 mg，每日 1 次，共 10 d。在以上综合措施的作用下，术后氨 甲 环 酸 组 有 11 例 发 生 肌 间 静 脉 血 栓 ，1 例 发 生DVT；对 照 组 有15 例 发 生 肌 间 静脉 血 栓，2 例 发 生DVT，两组比较差异无统计学意义。所有患者均未出现症状性肺栓塞。可见 ，静脉 15 mg/kg 氨甲环酸的使用在初次单侧非骨水泥THA中是安全的。

3.3 本研究的优势和不足

本研究虽是回顾性研究，但我们认为本研究可以较为客观准确地反映出 15 mg/kg 氨甲环酸对于中国人非骨水泥THA应用的有效性及安全性，原因在于：①本研究的样本量较大，有严格的病例纳入标准与排除标准，保证了组间的基线一致性，减小了组间偏倚；②本次研究对于围术期总出血的计算均由Gross[16]方程与 Nadler[17]方程得出，相对于人为记录失血量偏倚更小，且包括了隐性失血，结果更准确；③我们输血的标准统一，使两组间输血率偏倚小，且根据患者临床表现确定是否输血，更加适用于临床实践；④所有患者术后均行下肢静脉彩超检查，准确判断是否有深静脉血栓的发生，相比单纯的临床观察更为准确；⑤本研究详细阐述了术后DVT的综合预防方案。

但本研究也存在不足之处：①本研究是回顾性研究，论证强度较低；②纳入研究的患者由不同的手术医师完成手术，存在一定偏倚；③仅能通过 Hct的变化得出围术期总失血量及术后不同时间点的Hb及Hct指标，无法得知术中出血量及术后引流量，这样氨甲环酸对于术中出血或术后引流哪个更为有效就不得而知，需要更多的前瞻性研究来确定。

综上，对于中国人而言，15 mg/kg 氨甲环酸术前单次用药可以有效减少初次单侧非骨水泥THA围手术期总失血量及输血率，通过综合有效的DVT预防措施，并不增加术后 DVT 的发生率。15 mg/kg 氨甲环酸术前静脉单次用药是控制中国人初次单侧非骨水泥THA围手术期失血及输血的安全、有效的方法。

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Aretrospective study on the efficacy and safety of tranexamic acid for reducing perioperative bleeding during primary ce mentless total hip arthroplasty

XIE Jinwei,YUE Chen,KANG Pengde,SHEN Bin,YANG Jing,ZHOU Zongke,PEI Fuxing**
(Department of Orthopaedic,West China Hospital,Sichuan University,Chendu 610041,China)

Tranexamic acid;Total hip arthroplasty;Blood loss;Thromboembolic events

卫生部2013年度卫生行业科研专项（2013020007）

**通信作者：裴福兴，E-mail：peifuxing@163.vip.com