口服降糖药二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂的多器官保护作用

郭衔，王翼，龙兆丰

中南大学湘雅二医院老年病科，长沙 410000

口服降糖药二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂的多器官保护作用

郭衔，王翼，龙兆丰*

中南大学湘雅二医院老年病科，长沙 410000

二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂是近年来新上市的一种新型口服降糖药物。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4来抑制胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽1（GLP-1）降解，发挥降低血糖的作用。DPP-4抑制剂不仅能双向控制血糖，且具有降糖外的胰腺、心血管、肾脏、肝脏等多器官保护作用和抗炎作用。本文对已有的DPP-4抑制剂及其多器官保护作用进行综述，总结其优势及进一步发展的趋势，为临床用药提供参考。

口服降糖药；二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂；多器官保护作用

2型糖尿病是全球范围内发病率持续增高的慢性病之一。传统的小分子口服降糖药物疗效已出现下降趋势且不良反应较多。二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂是一类以肠促胰岛素为基础研发的新型口服降糖药物[1]，降糖效果好，耐受性和安全性优，且具有降糖外的多器官保护功能，得到了国内外糖尿病治疗“指南”的推荐，在临床上逐渐得到推广应用。本文对DPP-4抑制剂降糖外的器官保护作用作一综述。

1 DPP-4抑制剂概述及作用机制

1.1 DDP-4作用机制

DPP-4是细胞表面的丝氨酸蛋白酶，主要集中在骨髓、肠道和肾脏，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽1（GLP-1）在体内的的半衰期非常短，可快速被DPP-4降解而失活。通过抑制DPP-4来延长体内GLP-1和GIP的作用时间，是糖尿病治疗的新靶点[1]。目前，DPP-4抑制剂已经得到了包括《中国2型糖尿病防治指南》、美国糖尿病协会（ADA）和美国临床内分泌医师协会（AACE）糖尿病“指南”在内的国内外糖尿病治疗“指南”的推荐。作为一种新型口服降糖药，DPP-4抑制剂有望成为治疗2型糖尿病的重要方案。

胰岛细胞的功能调节在2型糖尿病的治疗中显得尤为关键。肠促胰素可以改善胰岛α和β细胞的敏感性，在葡萄糖的稳态调节中起重要作用。GLP-1和GIP是两种主要的肠促胰素，但是它们在体内极易被DPP-4降解。DPP-4抑制剂的作用则是防止其降解，从而增加循环血液中活性GLP-1和GIP的水平，以葡萄糖依赖性的方式调节胰岛α、β细胞分泌的胰岛素和胰高血糖素的水平，同时可抑制肝糖的产生，增加细胞对葡萄糖的摄取，达到降低血糖的目的[3]。

1.2 已上市的DPP-4抑制剂

已在临床应用的的DPP-4抑制剂主要有西格列汀（sitagliptin），维格列汀（vildagliptin，限欧洲），沙格列汀（saxagliptin），阿格列汀（alogliptin，只在日本上市）和利拉利汀（linagliptin）。5种药物的生物学异同点见表1。

表1 5种主要DPP-4抑制剂的生物学特性

2 DPP抑制剂对降糖外靶器官的作用研究

糖尿病患者心肾代谢综合征（Cardiorenalmetabolicsyndrome，CRS）发生的风险较高[3]。这源于胰岛素抵抗引起心血管疾病和肾损伤[4]。DPP4抑制剂不仅能控制血糖，还能改善胰岛素代谢信号和胰岛素抵抗，避免低血糖风险，同时保护心血管，降低血压等[5]。

2.1 对胰腺的保护作用

实验和循证医学研究证实，β细胞受损是糖尿病的关键致病因素。早期的β细胞损害可被逆转，故及早保护β细胞，维持胰腺的正常功能对糖尿病的治疗非常重要。DPP-4抑制可以葡萄糖依赖的形式刺激胰岛素的释放，降低血糖水平，促进β细胞的增值、新生，抑制细胞凋亡[6]，长期用药还可以增加胰岛β细胞的数量，保护其分泌胰岛素的功能，延缓糖尿病进展。Poucher等[6]首次在龋齿类动物试验中发现，沙格列汀可以减轻胰腺β细胞的损伤。Moritoh等[7]联合应用阿格列汀和伏格列波糖预处理前驱糖尿病的db/db小鼠，发现能增加GLP-1活性，改善胰岛细胞的功能和形态。临床研究表明，DPP-4抑制剂能根据患者血糖水平更科学地调节血糖。单药时基本无低血糖风险，联合用药只有轻度低血糖反应[8]。

2.2 对心血管系统的保护作用

DPP-4抑制剂通过促进血管重建、刺激心肌细胞再生、减少心肌细胞纤维化、抗动脉粥样硬化、调节心脏活性肽的作用等几个方面发挥心血管保护作用。

Goto等[9]通过体内实验研究发现，GLP-1具有心肌保护作用，体外实验亦表明，GLP-1可以通过内皮PKA/eNOS途径和PI3K/Akt途径刺激人冠状动脉内皮细胞的增殖，或促使具有血管保护作用的内皮祖细胞增殖[10]。研究者通过心力衰竭和心肌梗死动物模型实验发现，DPP-4抑制剂可通过抑制GLP-1的降解，升高体内GLP-1的水平，而发挥心血管保护的作用[11]。通过研究DPP-4抑制剂在心血管炎症中的免疫调节作用发现，DPP-4抑制剂还能调节心脏和冠状动脉的胰岛素代谢信号，改善相应的冠状动脉舒张功能损害和肾损伤，对于调节CRS的免疫反应有益[12]。Williams-Herman[13]等将19项关于西格列汀安全性及耐受性的临床分析进行荟萃分析，认为西格列汀未增加2型糖尿病患者发生心血管事件的风险。Frederich等[14]认为，西格列汀有降低心因性死亡、心肌梗死、脑卒中、心肌缺血发生率的潜在作用。在欧洲糖尿病研究协会年会上报告的一项Meta分析，发现DPP-4抑制剂发生心血管事件风险率低于安慰剂组，均提示这类药物可能具有心脏保护作用。

2.3 对肾脏的保护作用

国内外研究发现，DPP-4抑制剂保护肾脏的主要的机制包括抑制肾小管细胞凋亡，抗氧化等。Glorie等[15]研究维格列汀在缺血-再灌注急性肾损伤大鼠模型中的作用，发现受试大鼠血清肌酸酐和血清中丙二醛水平明显降低，细胞凋亡减弱，可见，维格列汀可被免疫细胞渗入调控的抗凋亡，抗氧化应激机制，发挥对缺血再灌注损伤的肾脏保护作用。Liu等[16]认为维格列汀通过减少蛋白尿，改善肌酐清除率，延缓肾脏间质的扩张、肾小球硬化等多种方式来阻止糖尿病肾病的进展，这种保护作用的本质可能是活性GLP-1的水平增强而实现的。Alter等[17]将林格列汀与血管紧张素受体阻滞剂（ARB）联用，发现尿蛋白排泄率和氧化应激反应显著减少。Liang等[18]联合应用DPP-4抑制剂和血管紧张素（Ang）受体/盐皮质激素受体阻断剂，能有效改善胰岛素抵抗及肾脏功能，以促进胰岛细胞再生的方式改善糖尿病肾病。

在临床实验中，Lukashevich等[2]在重度肾功能不全的糖尿病患者中进行临床试验，发现维格列汀能显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）的水平，且总体安全性及耐受性类似于安慰剂，无不良副作用。Nowick等[19]对沙格列汀的临床试验证实，每天2.5 mg沙格列汀对2型糖尿病合并肾脏损害的患者有良好的安全性及耐受性，可显著降低HbA1c的水平。

2.4 对肝脏的作用

文献报道DPP-4酶在病毒性肝炎、非酒精性性脂肪肝、肝细胞肝癌等病患中表达。Firneisz等[20]因此认为DPP-4酶的活性可以视为一个新的肝脏疾病生物标志物。Shirakawa等[21]在脂肪组织炎症和脂肪肝模型大鼠中应用DPP-4抑制剂进行干预治疗，发现DPP-4抑制剂可以对抗脂肪组织炎症的浸润。

2.5 抗炎作用

DPP-4抑制剂在炎症反应过程中亦能发挥积极作用。Schürmann等[22]对健康的和糖尿病大鼠行全层表皮切除术，给予口服利拉列汀，监测受伤组织的变化。在健康大鼠中，DPP-4的表达受到抑制，而糖尿病大鼠的DPP-4的表达水平在观察后期增高，但伤口最终愈合，可以认为，利拉列汀可以降低促炎症因子环氧化酶-2（COX-2）和巨噬细胞炎性蛋白-2的水平，并加强肌成纤维细胞的形成。Satoh-Asahara等[23]开展临床试验探讨DPP-4对炎症的作用，实验组3个月内每天服用50 mg西他列汀，对照组则接受安慰剂治疗，监测两组患者的葡萄糖脂类代谢等。结果显示，西他列汀降低了低密度脂蛋白（SAA-LDL）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的血浆表达水平，改善了外周血单核细胞M1/M2样不利表型环境，另一方面，IL-10的表达增加，推测西他列汀通过降低氧化应激，抑制TNF-α的表达来降低炎症。

3 前景展望

DPP-4抑制剂能够模拟胰岛素的生理分泌，且依从性好，为临床上有效控制血糖提供了新的抉择。长期应用DPP-4抑制剂能很好地预防2型糖尿病并发症的进行性发展[24]。基于DPP-4抑制剂的优势，越来越多的国内外“指南”将DPP-4抑制剂推荐为糖尿病治疗的二线用药，甚至有可能替代磺脲类药物。

但鉴于DPP-4家族属于广泛存在的丝氨酸蛋白酶，功能诸多，对其抑制后的影响尚须研究。一方面，DPP-4抑制剂在稳定体内一些酶（如GLP-1、GIP、PACAP）活性的同时，可能会引发与延长这些酶类相关的副反应，如神经源性炎症、血压升高、免疫反应等。另一方面，DPP-4抑制剂在抑制DPP-4的同时，也抑制了一些DPP-4相关的酶的活性，如FAP、DPP-2、DPP-8、DPP-9，它们的作用被抑制后可能会引起一些毒副作用，如秃顶、血小板减少（症）、贫血、网织红细胞减少、脾肿大及多组织病变等[25]。虽然目前在临床前的动物研究和临床研究中还没有发现这些不良反应，但是此类药物的潜在毒性需要在今后的临床应用中密切关注。

[1] Nistala R,Habibi J,Lastra G,et al.Prevention of obesity-induced renal injury in male mice by DPP4 inhibition[J].Endocrinology,2014,155(6):2266-76.

[2] Lukashevich V,Schweizer A,Shao Q,et al.Safety and efficacy of vildagliptin versus placebo in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment:a prospective 24-week randomized placebo-controlled trial[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(10):947-54.

[3] Thethi T,Kamiyama M,Kobori H.The link between the reninangiotensin-aldosterone system and renal injury in obesity and the metabolic syndrome[J].Curr Hypertens Rep,2012,14(2):160-9.

[4] Chen S,Chen Y,Liu X,et al.Association of insulin resistance with chronic kidney disease in non-diabetic subjects with normal weight[J].PLoS One,2013,8(9):e74058.

[5] Johns BR,Pao AC,Kim SH.Metabolic syndrome,insulin resistance and kidney function in non-diabetic individuals[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(4):1410-5.

[6] Henry RR,Smith SR,Schwartz SL,et al.Effects of saxagliptin on beta-cell stimulation and insulin secretion in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(9):850-8.

[7] Moritoh Y,Takeuchi K,Hazama M.Combination treatment with alogliptin and voglibose increases active GLP-1 circulation,prevents the development of diabetes and preserves pancreatic beta-cells in prediabetic db/db mice[J].Diabetes Obes Metab,2010,12(3):224-33.

[8] Ahren B.Clinical results of treating type 2 diabetic patients withsitagliptin,vildagliptinorsaxagliptin——diabetescontrol and potential adverse events[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2009,23(4):487-98.

[9] Goto H,Nomiyama T,Mita T,et al.Exendin-4,a glucagon-like peptide-1 receptor agonist,reduces intimal thickening after vascular injury[J].Biochem Biophys Res Commun,2011,405(1):79-84.

[10] Fadini GP,Avogaro A.Cardiovascular effects of DPP-4 inhibition:beyond GLP-1[J].Vascul Pharmacol,2011,55(1-3):10-6.

[11] Ceriello A,Esposito K,Testa R,et al.The possible protective role of glucagon-like peptide 1 on endothelium during the meal and evidence for an“endothelial resistance”to glucagon-like peptide 1 in diabetes[J].Diabetes Care,2011,34(3):697-702.

[12] Shah Z,Kampfrath T,Deiuliis JA,et al.Long-term dipeptidylpeptidase 4 inhibition reduces atherosclerosis and inflammation via effects on monocyte recruitment and chemotaxis[J].Circulation,2011,124(21):2338-49.

[13] Williams-Herman D,Engel SS,Round E,et al.Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies:a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes[J].BMC Endocr Disord,2010,10:7.

[14] Frederich R,Alexander JH,Fiedorek FT,et al.A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes[J].Postgrad Med, 2010,122(3):16-27.

[15] Glorie LL,Verhulst A,Matheeussen V,et al.DPP4 inhibition improves functional outcome after renal ischemia-reperfusion injury[J].Am J Physiol Renal Physiol,2012,303(5):F681-8.

[16] Liu WJ,Xie SH,Liu YN,et al.Dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor attenuates kidney injury in streptozotocin-induced diabetic rats[J].J Pharmacol Exp Ther,2012,340(2):248-55.

[17] Alter ML,Ott IM,von Websky K,et al.DPP-4 inhibition on top of angiotensin receptor blockade offers a new therapeutic approach for diabetic nephropathy[J].Kidney Blood Press Res, 2012,36(1):119-30.

[18] Liang J,Leung KK,Lam SY,et al.Combined treatment with a dipeptidyl peptidase-Ⅳinhibitor(sitagliptin)and anangiotensinⅡtype 1 receptor blocker(losartan)promotes islet regeneration via enhanced differentiation of pancreatic progenitor cells[J].Diabetes Obes Metab,2012,14(9):842-51.

[19] Nowicki M,Rychlik I,Haller H,et al.Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment:a randomised controlled 52-week efficacy and safety study[J].Int J Clin Pract,2011,65(12):1230-9.

[20] Firneisz G,Varga T,Lengyel G,et al.Serum dipeptidyl peptidase-4 activity in insulin resistant patients with non-alcoholic fatty liver disease:a novel liver disease biomarker[J].PLoS One,2010,5(8):e12226.

[21] Shirakawa J,Fujii H,Ohnuma K,et al.Diet-induced adipose tissue inflammation and liver steatosis are prevented by DPP-4 inhibition in diabetic mice[J].Diabetes,2011,60(4):1246-57.

[22] Schurmann C,Linke A,Engelmann-Pilger K,et al.The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin attenuates inflammation and accelerates epithelialization in wounds of diabetic ob/ob mice[J].J Pharmacol Exp Ther,2012,342(1):71-80.

[23] Satoh-Asahara N,Sasaki Y,Wada H,et al.A dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,sitagliptin,exerts anti-inflammatory effects in type 2 diabetic patients[J].Metabolism,2013,62(3):347-51.

[24] Lane JT,Odegaard DE,Haire CE,et al.Sitagliptin therapy in kidneytransplantrecipientswithnew-onsetdiabetesafter transplantation[J].Transplantation,2011,92(10):e56-e57.

[25] 张石革.二肽基肽酶-4抑制剂的临床疗效和安全性评价[J].中国医院用药评价与分析，2013，13（4）：301-5.

Multiple Organ Protection of Oral Antidiabetic Drug Dipeptidyl Peptidase Ⅳ (DPP-4)Inhibitors

GUO Xian,WANG Yi,LONG Zhao-feng*
Department of Geriatrics,Xiangya No.2 Hospital of Central South University,Changsha 410000

Dipeptidyl peptidaseⅣ(DPP-4)inhibitors are a new type of oral antidiabetic drugs appeared in recent years, which provides new approaches for the treatment of type 2 diabetes.DPP-4 inhibitors currently include five drugs as sitagliptin,vildagliptin,saxagliptin,alogliptin and linagliptin.Most animal experiments and clinical trials proved that DPP-4 inhibitors could not only control blood sugar bidirectionally,but also show positive effects on organs like pancreas,cardiovascular,kidney and liver.This article summarizes the knowledge of DPP-4 inhibitor and their multi-organ protective effects,to show the advantages and further development trends,and to provide reference for clinical use.

Oral antidiabetic drug;Dipeptidyl peptidase inhibitorsⅣ(DPP-4);Multiple organ protection

R977.1+5

A

1673-7806（2014）06-524-03

郭衔（1986-），男，硕士研究生，研究方向：老年医学

*通讯作者 龙兆丰，女，主任医师，教授 E-mail:zwt305@aliyun.com

2014-08-13

2014-09-02