新型经导管去肾交感神经器械研发进展

卢成志，宋立军

天津市第一中心医院 心血管病中心，天津 300192

新型经导管去肾交感神经器械研发进展

卢成志，宋立军

天津市第一中心医院 心血管病中心，天津 300192

0 前言

高血压是全球性的主要公共卫生问题之一，而我国同样面临着严峻的高血压问题。估计我国目前约有2亿高血压患者，其中每10名成年人中就有2名患有高血压，约占全球高血压总数的20%[1]。长期高血压可以导致心、肾、脑等靶器官损害，增加心血管事件发生率。而顽固性高血压治疗是高血压治疗中的重点也是难点。顽固性高血压患者通常病程长、血压较高、心肾脑等靶器官并发症多，常规药物治疗往往难以取得满意疗效，从而给高血压治疗带来了巨大的困难与挑战。

近年来，肾动脉去交感神经术（RDN）的出现给顽固性高血压治疗带来了新的希望，越来越多的多中心临床试验证实了肾动脉去交感神经术降压的有效性和安全性。Symplicity HTN-1、Symplicity HTN-2长期随访研究显示了RDN术可以显著降低顽固性高血压患者血压，并且有比较好的安全性和持久性[2-5]。此外，RDN术还可以带来很多降压以外的获益，比如可以降低左室肥厚并改善心功能[6]，并对糖代谢和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征有改善作用[7-8]。

目前比较完善的Symplicity系统已经应用超过5年，其操作性和手术安全性已经得到临床验证。然而其仍存在一定的局限性。比如其导管只有一个电极，只能进行单点消融，这就延长了手术时间和射线接触时间。此外，术中患者会有明显疼痛不适。随着新的消融系统不断研发改进，出现了许多更加安全有效的导管消融系统。如Symplicity Spyral系统、Vessix公司的V2系统、ST Jude Medical公司的EnligHTN系统、Covidien公司的OneShot系统、Recor公司的Paradise系统等，其中部分已经开展了第二代导管的临床研究。

1 射频消融导管系统

1.1 Medtronic的新型Symplicity Spyral导管系统

新型Symplicity系统主要由Symplicity Spyral导管和新型射频发生器组成。Symplicity Spyral导管头端由4个消融电极组成，可以同时释放能量。新型导管可以兼容6F导管，具有高度血管顺应性，适用于直径3～8 mm的动脉。射频发生器应用新型的触摸界面，同时可以兼容单电极Symplicity导管。

Symplicity Spyral导管可行性研究[9]（n=29）显示应用该导管每侧肾动脉消融1 min，平均手术时间为21.2 min，比Symplicity HTN-2研究中单电极导管减少33 min，大大缩短了手术时间。1个月时患者平均血压较基线降低16/7 mmHg（P＜0.001），平均心率较基线降低4.3±11.0次/min（P=0.047）。所有患者均成功施行手术，没有出现新发肾动脉狭窄和明显的肾功能变化，其中1例术后3天发生假性动脉瘤。

1.2 St.Jude Medical的EnligHTN系统

EnligHTN系统主要由射频导管、射频消融发生器组成，见图1。射频导管为8F多电极导管；顶端由光滑锥形镍钛合金构成，有助于防止组织损伤并顺利通过动脉。其远端由4个电极构成椭圆篮状，可同时进行4点60 s消融，消融网篮有2种尺寸可供选择：长16 mm×宽6 mm和长18 mm×宽8 mm，适用于直径4～8 mm的动脉。新型射频消融发生应用触屏交互界面，操作更加简便，使术者可以观察记录手术过程中的信息，阻抗为100～400 Ω，最大功率为8 W，温度为70℃，可以使手术时间从大约24 min减少到4 min。

图1 St． Jude Medical的EnligHTN多电极肾去交感射频消融导管和射频信号发生器

EnligHTN I 研究[10]显示患者术后1月（n=46）、3月（n=46）、6月（n=45）随访时血压分别下降-28/10 mm Hg、-27/10 mm Hg、-26/10 mm Hg （P＜0.0001），没有急性肾动脉损伤和其他严重血管并发症。2013年TCT年会公布了EnligHTN I 研究新的随访结果，在随访至18个月时，平均收缩压降低24 mmHg，且肾功能没有显著变化，其中77%的患者对该治疗有反应。EnligHTN III研究将应用新一代的导管消融系统以评估其有效性和安全性。

2 射频消融球囊系统

2.1 Vessix公司的V2系统

Vessix公司生产的V2系统是由射频发生器、over the wire球囊导管和位于其上的双电极组成（图2）。射频发生器采用一键式操作，没有脚踏板，精确控制温度在68℃，可以同时将射频能量传输到8对电极，所有数据自动储存。球囊适用于直接3～7 mm直径的肾动脉，通过充气球囊固定、阻断管腔内血流，并直接接触血管壁发出射频能量，从而可以避免血流造成的能量损失。每个消融电极都有温度传感器，可以保证精确测量温度。这些设计极大地减少了手术时间，减轻了患者痛苦，缩短射线暴露时间。

图2 Vessix公司开发的肾去交感射频球囊导管和控制单元

Reduce-HTN研究为非随机、前瞻性、多中心研究。应用该导管系统术后随访1个月（n=41）、3个月（n=41）、6个月（n=41）、12个月（n=41）时血压分别下降-19.8/10.2 mmHg、-22.1/9.8 mmHg、-27.6/12.7 mmHg、-28.4/11.0 mmHg，显示了良好的降压效果，并且没有器械相关不良事件和没有急性肾动脉并发症、脑血管病、心肌梗死、或猝死发生[11]。

2.2 Maya Medical的Oneshot系统

OneShot系统主要由灌注射频球囊导管和射频发生器构成，见图3。灌注射频球囊导管远端有1个非顺应性球囊，球囊表面缠绕单极螺旋电极。球囊有5 mm、6 mm、7 mm三种规格，球囊长度为20 mm。球囊通过传统的0.014英寸导丝送入肾动脉。RFG为触控式屏幕，可显示教学信息和程序反馈。射频发生器内置生理盐水灌注泵，在1个大气压下使球囊扩张，使螺旋电极与肾动脉壁接触，当出现球囊压力过大、球囊温度过高、阻抗或输出功率超出范围和导管出现故障时，射频发生器可以发出报警信息并触发自动关机以确保系统手术的安全性。在消融期间，盐水从8个球囊内接近电极的灌注孔溢出，每侧肾动脉消融2 min。该设计可以减轻非靶目标动脉组织损伤，使能量可以有效的穿透更深的组织。

图3 Oneshot螺旋电极灌注球囊射频消融导管及信号发生器

为评估OneShot系统可行性并提供前期有效性和安全性资料，Ormiston等进行了RHAS研究。入组的9名患者中8名完成了手术。术后1月（n=8）、3月（n=8）、6月（n=8）、12月（n=6）随访时血压分别下降了-30/5mm Hg（P=0.0004）、-34/11 mm Hg（P=0.002）、-34/13 mm Hg（P=0.021）、-31/10 mm Hg（P=0.019）。第6个月随访时对8名患者行CTA检查未见明显肾动脉狭窄，术后6月、12月时肾功能较术前无明显变化。OneShot系统优势在于消融时间短，患者痛苦小。此外，盐水灌注可以减轻靶目标周围组织损伤。

3 化学消融

化学消融是治疗顽固性高血压的新方法，见图4，其通过特殊药物使肾脏神经脱髓鞘以达到消融目的。目前应用较多的药物是长春新碱。长春新碱是一种抗肿瘤药物，广泛应用于血液系统恶性肿瘤，它可以造成长期的神经毒性和继发性外周神经脱髓鞘病变。近期研究系显示局部应用低剂量的长春新碱可以安全有效的对肾动脉交感神经系统消融[13-16]。此外，在正常血压的实验动物中局部应用长春新碱可以显著降低目标收缩压。目前Rontis公司设计了新型的三腔双球囊导管，它由Over the wire三腔导管和末端两个非顺应性球囊组成。外部球囊有6个直径25 μm的边孔，固定间隔60°。外部球囊可以对组织释放药物，内部球囊用于将导管定位于动脉壁并阻断肾动脉，从而使药物释放到血管壁而不被血流冲走，药物通过扩散或静水压到达动脉壁。该导管的优势在于可以通过外部球囊注射药物的压力来调节流率。Stefanadis等[17]应用该导管对16只幼猪模型进行化学消融，术后28天进行评价。手术过程没有并发症发生，肾动脉造影没有发现血栓或动脉瘤，肌酐水平较术前没有明显变化，实验组消融部位平均完整神经数量较对照组明显减少（1.48±0.37）vs.（4.56±0.99），（P＜0.001），进一步组织学检查未发现动脉壁损伤范围扩大和内膜增生。

图4 一种由NORTHWIND公司开发的新型化学消融肾去交感导管系统结构及作用示意图

当前肾动脉去交感神经术消融方法和手术器械种类繁多，且各有优劣。部分消融器械尚不成熟，其临床试验样本量较小、随访时间短，有些还仅限于临床前期研究。因此，仍需进行更大规模的临床试验研究对其长期有效性和安全性进行评估。总之，随着技术不断完善，新器械的不断研发，未来肾动脉去交感神经术器械将会具有更好的安全性、灵活简便的操作性，从而可以协助临床医师更好、更快、更加安全的完成手术。

[1] 刘力生．中国高血压防治指南2010[J]．中华高血压杂志,2011, (8):701-743．

[2] Krum H,Schlaich M,Whitbourn R,et al．Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J]．Lancet,2009, 373(9671):1275-1281．

[3] Esler MD,Krum H,Sobotka PA,et al．Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial[J]．Lancet,2010,376(9756):1903-1909．

[4] Krum H,Barman N,Schlaich M,et al．Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months[J]．Hypertension, 2011,57(5):911-917．

[5] Esler MD,Krum H,Schlaich M,et al．Renal Sympathetic Denervation for Treatment of Drug-Resistant Hypertension:One-Year Results From the Symplicity HTN-2 Randomized,Controlled Trial[J]．Circulation, 2012,126(25):2976-2982．

[6] Brandt MC,Mahfoud F,Reda S,et al．Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension[J]． J Am Coll Cardiol,2012,59(10):901-909．

[7] Mahfoud F,Schlaich M,Kindermann I,et al．Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension:a pilot study[J]．Circulation, 2011,123(18):1940-1946．

[8] Witkowski A,Prejbisz A,Florczak E,et al．Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure,sleep apnea course, and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea[J]．Hypertension, 2011,58(4):559-565．

[9] Whitbourn R．Catheter-based Renal Sympathetic Denervation:Longterm Symplicity Clinical Evidence,New Data and Future Perspectives:Results from the Spyral Feasibility Study． http://www．pcronline．com/Lectures/2013/Symplicity-spyral-First-in-manresults．EuroPCR,Paris,France,2013．

[10] Worthley SG,Tsioufis CP,Worthley MI,et al．Safety and efficacy of a multi-electrode renal sympathetic denervation system in resistant hypertension: the EnligHTN I trial． Eur Heart J,2013．

[11] Schofer J．Clinical evidence in catheter-based renal sympathetic denervation-building the data[EB/OL]．http://www．pcronline．com/Lectures/2013/Clinical-evidence-in-catheterbased-renal-sympathetic-denervation-Building-the-data．EuroPCR,Paris,France, 2013．

[12] Mabin T,Sapoval M,Cabane V,et al．First experience with endovascular ultrasound renal denervation for the treatment of resistant hypertension[J]． EuroIntervention,2012,8(1):57-61．

[13] Stefanadis C．Renal denervation in resistant hypertension: radiofrequency ablation and chemical denervation[J]．Hellenic journal of cardiology,2011,52(6):481-2．

[14] Stefanadis C,Toutouzas K,Synetos A,et al．Chemical denervation of the renal artery by vincristine in swine． A new catheter based technique[J]．Int J Cardiol,2013,167(2):421-5．

[15] Fischell TA,Vega F,Raju N,et al．Ethanol-mediated perivascular renal sympathetic denervation: preclinical validation of safety and efficacy in a porcine mode[J]l． EuroIntervention,2013,9(1):140-7．

[16] Stefanadis C,Toutouzas K,Vlachopoulos C,et al．Chemical denervation of the renal artery with vincristine for the treatment of resistant arterial hypertension:first-in-man application[J]．Hellenic journal of cardiology,2013,54(4):318-21．

[17] Stefanadis C,Synetos A,Toutouzas K,et al．New double balloon delivery catheter for chemical denervation of the renal artery with vincristine[J]．Int J Cardiol,2013,168(4):4346-8．

Research Progress of Catheter-based Renal Denervation Devices

LU Cheng-zhi, SONG Li-jun
Center of Cardiovascular Diseases, Tianjin First Central Hospital, Tianjin 300192, China

高血压是全球性的主要公共卫生问题之一，我国同样面临着严峻的高血压问题, 估计我国目前约有2亿高血压患者，约占全球高血压总数的20%。而顽固性高血压治疗又是高血压治疗中的重点及难点。近年来，以SymplicityTM为代表的利用射频能量行去肾交感神经术的出现给顽固性高血压治疗带来了新的希望。但其仍存在诸如只能进行单点消融，消融效率较低，手术时间和射线接触时间长等缺陷。而随着新的消融系统的不断研发成功，出现了许多更加安全有效的导管消融系统。本综述从射频消融导管系统、射频消融球囊系统及化学消融三方面对去肾交感神经术的相关新型导管器械研发进展作一阐述。

顽固性高血压；去肾交感神经术；射频消融导管系统；射频消融球囊系统；化学消融

Nowadays, hypertension as one of the major global public health burdens, affects 200 million Chinese and 1 billion people worldwide. To date, the treatment of resistant hypertension remains a great challenge in the management of hypertension. In recent years, represented by the SymplicityTMSystem, Catheter-based renal denervation (RDN), specifically targeting renal sympathetic nerves, has become a novel technique for the treatment of resistant hypertension with great promises. Nonetheless, defects of this novel technique are also obvious, e.g. low efficiency, prolongation of operative time and radiation exposure time due to the only strategic option of point by point ablation, etc. While on the other hand, with the rapid developments of new ablation systems, more and more catheter ablation systems with greater safety and efficacy have become available. This review will focus on the developments of radiofrequency ablation catheter system, radiofrequency ablation balloon system and chemical ablation, which are all closely related to RDN.

R197.39；R544.1

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.05.001

1674-1633(2014)05-0001-04

2013-11-23

2014-02-25作者邮箱：lucz8@126．com

Key words: resistant hypertension; renal sympathetic denervation; radiofrequency ablation catheter system; radiofrequency ablation balloon system; chemical ablation