硫酸亚铁联合美多芭治疗尿毒症不宁腿综合症疗效观察

张志广

（广东省韶关市第一人民医院神经内科一区，广东 韶关512000）

不宁腿综合征 （restless legs syndrome，RLS）主要表现为安静及休息状态下双下肢难以形容的感觉异常与不适，迫使患者不停地拍打或者活动下肢，多在夜间休息时出现或加重，造成患者睡眠质量下降，根据病因分为原发性与继发性，而尿毒症是主要的继发病因，发生率为20%～40%［1］，给尿毒症患者的生活带来严重影响。有研究指出［2］，在尿毒症RLS患者中，肾移植可以缓解RLS症状，但透析却不能，仍然需要对RLS对症治疗。本研究探讨了硫酸亚铁联合美多芭治疗尿毒症性不宁腿综合征的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009－06—2012－06月在韶关市第一人民医院接受尿毒症相关治疗并合并RLS的患者65例，其中男35例，女30例；年龄42～79岁，平均 （59.2±15.2）岁；血清铁蛋白8～142μg·L－1，平均 （58.6±12.5）μg·L－1；符合2003年国际不宁腿综合征委员会 （International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）制定的RLS诊断标准，除外严重贫血、心衰、感染及帕金森病等。致尿毒症的原发病：慢性肾小球肾炎30例，糖尿病肾病10例，高血压肾病10例，梗阻性肾病6例，慢性间质性肾病4例，多囊肾2例，狼疮性肾炎2例，移植肾失功1例。入组患者抽签随机分成治疗组33例和对照组32例。两组患者性别、年龄、原发病、血清铁蛋白指标比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。

1.2 诊断标准

不宁腿综合征的诊断须符合2003年国际不宁腿综合征委员会制定的RLS诊断标准［3］，包括4个基本诊断标准：①强烈活动双下肢的愿望，常伴感觉异常或不适；②运动不宁；③仅在静息时症状出现或者加重，活动时可部分和暂时消失；④症状在傍晚或者夜间加重。此外，还有5个附加临床症状：①睡眠障碍及其后果，如入睡困难、易醒、不多见的白天过度睡眠；②不自主运动，包括睡眠中间歇性肢体运动及觉醒时和休息时不自主肢体运动；③原发性类型中无异常的神经病学检查，继发性类型中则可见异常实验室结果和有关的临床体征；④临床病程：任何年龄均可起病，多呈慢性状态，并可长期缓解；⑤部分存在家族史：多为常染色体显性遗传。

1.3 治疗方法

所有入组患者均在充分血液透析等治疗条件下，治疗组采取硫酸亚铁片每次0.3g，每天2到3次，饭后服用；美多芭125～250mg，每日睡前1h口服1次治疗。对照组采取美多芭125～250mg，每日睡前1h口服1次治疗。

1.4 观察指标

分别在治疗前，治疗后2、4、12周进行评估，包括①根据IRLSSG评分量表［4］进行评分，轻度：1～10分，中度：11～20分，重度：21～30分，极重度：31～40分；②多导睡眠图 （polysomnography，PSG）对患者进行夜间睡眠监测，双侧胫骨前电极记录睡眠中腿动状况，主要评价周期性肢动指数，即平均每小时腿动的次数［5］，轻度：5～24次，中度：25～49次，重度：≥50次；其次是腿动伴随的脑电图觉醒 （微觉醒，arousal）进行微觉醒指数的判定，即睡眠中每小时腿动伴随觉醒的次数［6］，轻度：5～20次，中度：20～40次，重度：＞40次。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 IRLSSG量表评分结果

两组患者在治疗后IRLSSG量表评分均有下降，治疗后2、4、12周与治疗前比较，评分差异有统计学意义 （P＜0.05）。治疗后2、4、12周两组间比较表明治疗组疗效与对照组在三个时间点上差异有统计学意义 （表1）。

表1 两组治疗前后IRLSSG量表评分比较 （分） （＋s）

表1 两组治疗前后IRLSSG量表评分比较 （分） （＋s）

注：与治疗前比较ΔP＜0.05，与对照组相比＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

n治疗前 治疗后2周 治疗后4周 治疗后12周治疗组 33 21±4.8 14±6.1＊Δ 11±5.7＊＊Δ 7±4.0＊Δ对照组 32 22±4.3 16±6.2Δ 13±6.4Δ 8±6.2Δ

2.2 PSG检查结果

治疗前RLS合并睡眠中周期性肢动 （periodic leg movements in sleep，PLMS）的患者58例 （89%），轻度、中度、重度分别为17、31、10例。治疗前两组间的肢动指数和微觉醒指数差异无统计学意义 （P值分别为0.219，0.373）。治疗2、12周后，肢动指数、微觉醒指数分别与治疗前比较，P值均小于0.05，表明治疗后患者显著好转。治疗12周后PSG复查，有5例肢动指数和11例觉醒指数显示转为正常，其余均为轻度。组间比较显示，治疗2周和治疗12周后，治疗组与对照组差异有统计学意义（P＜0.05），联合治疗方案要优于常规治疗方案 （表2）。

表2 两组治疗前后PSG指数比较 （次）（±s）

表2 两组治疗前后PSG指数比较 （次）（±s）

治疗前 治疗2周后 治疗12周后肢动指数 微觉醒 肢动指数 微觉醒 肢动指数 微觉醒治疗组n 33 24±9 23±8 15±8 14±9 5±5 4±4对照组32 23±11 22±10 17±9 15±7 7±4 6±4

2.3 不良反应

治疗组与对照组均存在恶心、便秘、食道烧灼感等胃肠道刺激症状，而治疗组相对较多，差异无统计学意义 （P＞0.05）。

3 讨 论

尿毒症合并不宁腿综合征的发病机制目前尚不十分明确，而中枢神经系统非黑质－纹状体系统，如间脑A11区、第三脑室旁A14区、视上核和视交叉及脊髓后角的多巴胺能神经元损害是现今RLS发病机制中较为公认的学说之一，临床应用左旋多巴和多巴胺受体激动剂可明显地缓解RLS症状，相反，多巴胺受体拮抗剂、抗精神病药可诱发RLS。此外，有研究者指出［7］，RLS发病机制可能与中枢神经系统铁缺乏有关，铁是多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体辅助因子，铁缺乏必然导致多巴胺的合成障碍，从而影响多巴胺能神经元的功能。国际RLS治疗流程中首先把血清铁蛋白≥45μg·L－1或＜45μg·L－1作为区分治疗的指引［8］，亦进一步说明铁缺乏在RLS发病机制中的重要作用。而尿毒症患者由于尿毒症毒素的作用，食欲不佳及低蛋白饮食、胃肠道功能紊乱等易导致不同程度的缺铁状态，尤其血液透析时铁的丢失明显增多，同时治疗中促红细胞生成素及抗酸药物的使用也进一步加重铁缺乏。此外，尿毒症患者钙磷代谢障碍，甲状旁腺素及β2－MG等大分子毒素蓄积，亦造成多巴胺的系统功能障碍。但目前国际上关于铁缺乏在尿毒症不宁腿综合征发病机制中作用的研究，迄今尚未获得肾衰竭患者不宁腿综合征与铁缺乏有关的证据［9］。而在尿毒症不宁腿综合征的治疗研究中铁剂多是作为综合治疗的一部分，并未单独列出。本研究采取硫酸亚铁联合美多芭治疗尿毒症不宁腿综合征，在直接补充左旋多巴的基础上，复方制剂中的周围脱羧酶抑制剂苄丝肼，避免了大剂量左旋多巴的不良反应，而硫酸亚铁则减少铁缺乏对多巴胺代谢障碍的作用，从而更好的控制和改善尿毒症不宁腿综合征患者的症状。研究证实硫酸亚铁联合美多芭治疗尿毒症不宁腿综合征较单独使用美多芭治疗的疗效佳，而在更远的时间节点上效果差异更为明显。为减轻胃肠道不良反应，可以在治疗中改良使用有机铁剂，并辅以维生素C利于铁剂的吸收。但硫酸亚铁联合美多芭治疗尿毒症不宁腿综合征的中长期疗效及不良反应，需要更多样本进行更长时间的研究。有趣的是，本研究入组患者的血清铁蛋白均值是在正常值范围，高于45μg·L－1，或许提示尿毒症不宁腿综合征患者并非单纯的铁缺乏，而是脑内铁储备减少或者铁转运异常，所以我们认为脑脊液铁蛋白含量较血清铁蛋白对于RLS发病更为重要和更具有临床价值。

［1］Collado－seidel V，kohnen R，Samtleben W，et al.Clinical and biochemical findings in uremic patients with and without restless legs syndrome［J］.Am J Kidney Dis，1998，3l（2）：324－328.

［2］中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.不宁腿的诊断标准和治疗指南［J］.中华神经科杂志，2009，42（10）：709－710.

［3］Collado－Seidel V，Winkelmann J，Trenkwalder C.Antiology and treatment of restless legs syndrome［J］.CNS Drugs，1999，12：9－20.

［4］Walters A S，LeBrocq C，Dhar A，et al.Validation of the international restless legs syndrome study group rating scale for restless legs syndrome［J］.Sleep Med，2003，4：12l－132.

［5］Michael Bonnet，David Carley，Mary Carskadon，et al.Recording and scoring leg movemnts［J］.Atlas Task Force Sleep，1993，16：748－759.

［6］EEG arousals：scoring rules and examples：apreliminary report form the Sleep Disorders Atlas Task Force of the American Sleep Discorders Association［J］.Sleep，1992，15：173－184.

［7］单若莹，朱艳玲.不宁腿综合征的临床分析［J］.中国实用神经疾病杂志，2009，12（6）：39－41.

［8］Silber M H，Ehrenberg B L，Allen R P，et al.An algorithm for the management of restless legs syndrome［J］.Mayo Clin Proc，2004，79：916－922.

［9］沈赘，毛成洁，刘春风.继发性不宁腿综合征［J］.中国现代神经疾病杂志，2013，13.