心律失常的转子机制及其临床意义

林玉壁 张树龙 Karl-Heinz Kuck

·综述·

心律失常的转子机制及其临床意义

林玉壁 张树龙 Karl-Heinz Kuck

转子是心律失常的重要机制之一，其形成机制与涡流脱落和离子通道机制相关。触发灶和心脏结构异常促进转子的形成和维持。相位、主频、信息熵和CONFIRM标测有望用于标测转子部位，指导临床治疗。

转子；螺旋波；心律失常；离子通道；主频标测；相位标测；射频导管消融

在心脏电生理领域，转子（rotor）或螺旋波（spiral wave）已经是一个众所周知的名词。在动物模型或人类心脏中，转子作为一种功能性折返的规律性起源在心动过速和心脏颤动中发挥重要作用。虽然心房和心室的形状、结构和离子通道特性不同，但两者转子或螺旋波的动力学特点相似。本文就转子理论发展史，转子的概念、发生和维持机制，标测方法和临床应用等进行总结，以期指导临床应用。

1 转子折返理论发展史

在19、20世纪之交，人们对心脏颤动及其机制进行了大量的研究。1906年，Mayer等发现心肌存在“循环激动”；Mines和Garrey等分别于1913年和1914年在犬心室肌中也发现了“解剖折返”；1921年，Lewis等假设心房颤动和心房扑动起源于这种“循环折返”，两者的不同取决于“裂隙或波前侵入波尾的特性”——前者有较长的可激动间隙，后者具有较小的部分可激动间隙。20世纪40年代，Wiener和Rosenblueth等深化了上述理论，认为“围绕心肌障碍的折返”使颤动得以维持；20世纪60年代，Moe等认为多个随机折返而不是单个折返维持房颤，即“多子波折返”假说；20世纪70年代，Allessie等不仅第一次在犬心房中证实了这个假说，还提出了围绕心房功能障碍区旋转的“主导环”假说；同时前苏联的Krinsky和美国的Winfree提出了转子和螺旋波的概念。20世纪90年代，Davidenko等首次在羊心室肌中应用电压敏感性染料，高分辨率地标测心脏电激动，证实了螺旋波的存在。随后20余年间，随着先进分析工具和算法的应用，人们对转子、螺旋波及其机制的研究更为深入，也提出了一些有关转子及其在心脏颤动中作用的新概念，但其确切机制（如小数量驱动，或转子与多子波折返）仍有争议。下一个10年，仍需对颤动相关转子、螺旋波及其机制进行深入探讨，以明确其在临床治疗中的意义［1］。

2 转子的概念

传统看法认为，波传导类似于环状传导（图1A），波峰和不应期之间存在可激动间隙。传导波的空间长度取决于传导速度和心肌的不应期。后来，人们用“主导环”假说描述功能性折返（图1B）。主导环的波峰和波尾之间没有完整的可激动间隙和解剖障碍。主导环的内部组织可以不断接受环的向心性激动，导致内部组织持续处于不应期状态。转子与功能性折返类似，却有明显不同：弯曲的波峰和波尾仅有单一连接（图1C，见星号标注），中心组织并不处于不应期。在某些情况下，转子和螺旋波的概念可以互换使用。心律失常过程中，转子往往是指驱动或颤动的规律性起源，而螺旋波是指在二维空间自旋转子在周围组织形成的弯曲“涡流”。在三维空间，螺旋波也可称为“回卷波”，旋转中心是一种空心丝，由螺旋尖端的旋转轨迹形成（图1D）。图1E是从一个平面看图1D。转子引起的螺旋波存在弯曲的激动波峰和波尾以及两者的连接交点。其中，波峰代表去极化细胞区域，激动呈前向传导；波尾区域代表已经完全兴奋（动作电位上升支）和正在恢复静息电位（动作电位复极）的细胞群。1998年，Gray等［2］通过相位分析研究心脏颤动，发现转子是一种奇异点或相位奇异点（phase singularity，PS），如图1E星号所示；且可以用于分析螺旋波及其尖端的时空动力学轨迹。当转子稳定时，其在环形轨迹周围以PS为支点，形成螺旋波中心。当转子蛇曲时，其轨迹形态呈多样化，取决于组织的兴奋性。螺旋波的空心丝呈线柱状，也可以弯曲成不同的非线性形态，如L形、U形和O形等。然而，如果回卷波进行蛇曲，PS虽不能形成线柱状，却可沿着一定的轨迹移动，轨迹的复杂性取决于蛇曲的程度。此时，空心丝也可以呈线性。

转子和主导环的概念之间有3个主要的不同点。第一，主导环理论并不认为旋转波、峰弯曲度是控制激动传导速度和折返动力学的一个因素。转子理论则认为在二维或三维心肌之间，波峰传导速度依赖于弯曲度，凹形波峰传导速度快于平形波峰，后者传导速度快于凸形波峰。旋转波包括波峰，且弯曲度向螺旋中心递增。接近PS、尖端或中心时，凸面弯曲度达到临界值，激动侵入中心的可能性不大。由此产生第二个不同点：主导环理论假设环的中心完全处于不应期，而不应期的形成是由于向心激动的不断侵入，形成了围绕着功能性不可兴奋区的环状激动，与Mines等描述的沿着解剖障碍循环移动折返不同。无论是功能性还是解剖性，主导环中心的障碍使折返环蛇曲或漂移的可能性不大。相反，转子以可兴奋组织为支点进行蛇曲折返。因此，转子的旋转并不依赖于PS中心，而是中心显著陡峭的波峰弯曲度导致传导速度下降到临界速度，使波峰无法侵入中心。第三，与主导环不同，转子产生的螺旋波并没有固定波长。事实上，波峰与波尾宽度差异较大，在PS之间形成一个功能性距离（图1E）。这是由于PS中心和其他附近细胞之间形成了电紧张梯度，明显缩短了中心附近细胞的动作电位。这一点很重要，螺旋波的特点提示波长是多变的，需谨慎应用。通过研究药物对转子旋转频率、蛇曲程度和波碎裂数目（颤动传导时发生，且碎裂传导至周围组织）的改变，能更准确地量化药物对转子折返的影响。

折返的另一个重要概念是可激动间隙。分析转子和螺旋波时应考虑这一变量（图1F）。二维薄片（2D sheet）整合了人类心房肌细胞数字离子模型，并显示转子激动快照。薄片中的每个细胞模拟持续性房颤细胞动作电位的表型。图1F中，上图为薄片中膜电压分布快照，帮助理解来源于去极化细胞的电流（红色／橙色）如何侵入其前的静息细胞／组织（黑蓝色）；下图显示“hj”产生，hj代表Na＋通道电流的快（h）、慢（j）失活变量，即INa，是产生螺旋波的主要离子电流，值为0.0～1.0。当hj为0.0时，无INa，组织是不可激动的（图1F下图的白色区域）；当值为1.0时，组织是完全可激动或可兴奋的；当值为0.0～1.0时，可兴奋组织或间隙（gap），此时INa也是可兴奋的，给予一个刺激可引起一个心肌反应。因此，在2D薄片螺旋波中，可激动间隙决定了螺旋波的形态（图1F）。

3 转子形成机制

3.1 涡流脱落启动转子和螺旋波

转子可以通过多种方法启动，包括标准横场刺激方案。在心肌组织薄片中给予1个线性刺激，随后在组织仅有部分恢复时给予第2个垂直刺激；如果第2个刺激发生在适当的时间且落入第1个刺激波峰的不应期尾端，就会引起波碎裂，导致转子发生。同样，心肌不定向传导阻滞也可以启动转子，原因是组织存在兴奋性、去极化和传导速度甚至是动力学特性（如动作电位交替）的异质性差异。转子和螺旋波的发生机制可以用“涡流脱落”现象来解释。当传导波遇到障碍的锐利缘时容易出现涡流脱落，其与水流遇到狭小障碍物或分叉时产生的涡流和湍流相似，并提出临界弯曲度（或临界曲率）概念。平面波峰传导速度快于凸形波峰。事实上，波峰弯曲度越大，传导速度越慢；当弯曲度增加到临界水平时，就不会发生传导。Cabo等［3］应用波峰弯曲度（wavefront curvature）R来解释涡流脱落的机制。图2A为波峰（白色）到达障碍边缘（红色）时R的原理图。白曲线与障碍的邻近区域结合，并向左传导绕行避开障碍物。此区域的半径r与波峰宽度相似，决定波峰（源，source）能否兴奋前方组织（汇，sink）。通过一系列的实验和刺激，Cabo等［3］证实了涡流脱落导致波碎裂的原理。应用2D心室肌薄片（如羊的心室外膜肌薄片），灌注一种电压敏感染料进行光学标测。刺激实验中，在心室肌薄片中蚀刻一条人工的线性障碍（如图2B，红色线代表障碍）。如图2C上图，当组织的兴奋性正常，障碍低右下缘的点刺激启动了一个激动波，波峰的前向传导绕行避开障碍，没有打破障碍或与之分开（第1种情况），最终激动整个薄片而消失。图2C下图提示，当组织兴奋性有一定程度的下降（第2种情况），比如刺激中INa最大传导性下降75%，或给组织灌注Na＋通道阻滞剂河豚毒素，同样的刺激方案显示完全不同的结果。此时波峰向上移动，但与障碍分离，且出现卷缩，并开始围绕其破碎的尖端进行旋转，从而产生涡流。图C上图（第1种情况），R大于激动的最小半径，或临界弯曲度大于RCr；此时波峰沿着侧面传导，但没有离开障碍，而是成功地绕行避开障碍。当R＜RCr时（第2种情况），波峰卷缩，最终离开障碍物，产生围绕PS的涡流。从Cabo等［3］的研究可以推断，心室肌缺血、心肌梗死或持续性房颤心房重构均可能导致这种病理生理机制的形成。此时，INa密度下降，在不均匀的纤维化组织存在的情况下形成了大量障碍，导致转子启动，引起心动过速或颤动的发生和持续。

转子启动时，兴奋波峰去极化PS组织及其弯曲张力的不稳定性在转子的维持过程中发挥重要作用。图2D显示激动波峰的弯曲趋势，其应用螺旋激动波峰的标准化传导速度和尖端距离作图（z轴，红线）。可以看到，波峰弯曲度在尖端最大，导致旋转中心附近的传导速度最小；离开尖端后，弯曲度减小，标准化传导速度增加。尖端常存在一种稳定的失匹配情形，即位于波峰组织需要去极化，所需的电流总量与波峰可用的去极化电流总量不匹配，从而导致转子沿着复杂的轨迹进行蛇曲；如果存在足够的可兴奋组织，就会发生持续折返。因此，波峰弯曲度相关的尖端汇－源失匹配参与了转子的启动（涡流脱落）和维持。

3.2 触发灶和心脏结构及转子的形成和维持

心脏颤动的发生和维持需要触发灶启动心律失常，并且存在导致心律失常维持的易感基质。临床研究证实，触发房颤的大多数异位放电来源于肺静脉肌袖。在一些患者中，肺静脉肌袖的肌束电学特征使其更易产生高频自主或触发的放电，继而传导至左房后壁，此处心肌较厚更易于形成异质性和非均质肌束排列及发生结构的突然改变，进而容易产生“汇－源失匹配”，导致波碎裂和折返的形成。最近一项研究表明，给予简单的串电刺激可以触发肺静脉高频放电，启动房颤的大多数波碎裂位于右上肺静脉附近的间隔肺静脉的间隔侧，此处心肌厚度明显扩张。某根肺静脉激动的“源”电流不足以克服左房间隔后移行区的巨大“汇”，进而导致波碎裂，发生折返和房颤。心室的折返和颤动有些不同，但其机制与心房是相似的。例如，浦肯野－心肌连接部位，解剖扩张易于形成传导延迟和阻滞，特别是在突然出现电流“汇－源失匹配”的区域。Cabo等［3］研究提示，不论是在心房还是心室，汇－源失衡可解释传导波与障碍分离以及涡流脱落形成，导致转子发生和房颤发作。转子一旦启动就会以高频率自旋，产生电紊乱的颤动传导。在羊心脏中应用慢性右房快速起搏制作持续性房颤模型，并置入双腔记录装置持续监测心脏的节律，证实转子可以长期维持心脏颤动，不变电重构和结构重构的影响。房颤过程中，体内主频值进行性增大，长期持续颤动使左房和右房主频值差别更明显。随访9～24个月，心房标测和随后的结构分析均证实左房和右房存在主频梯度以及多种激动形式，转子在增大的左房中更易于长期维持房颤的动力学。与房颤相似，心室的乳头肌结构在室速和室颤发生和维持过程中也发挥重要作用。

最近一些新生鼠心室肌细胞培养（NRVM）的单分子层实验均证实了心肌结构在折返启动和心律失常发生过程中起重要作用。Auerbach等［4］研究发现单分子层分成2个较大区域，其间连接有较薄的峡部，折返和心律失常的发生率升高。Bian等［5］研究显示，NRVM单分子层存在一个中心不对称的Z型图案的岛，快速起搏更容易稳定诱发折返。

3.3 转子的离子通道机制

许多学者在实验动物模型中应用药理工具或数字刺激来研究转子启动和维持的离子通道机制。早期的研究主要集中在内向整流钾离子通道（Ik1）。在豚鼠心脏2D折返电脑实验模型中，Ik1在维持室颤频率的空间规律性中发挥重要作用。BaCl2是Ik1通道选择性阻滞剂。给予浓度1～50μmol／L的BaCl2溶液，室颤频率降低并终止，进一步提示Ik1的重要性。如果应用乙酰胆碱，则形成左房至右房的房颤频率空间梯度，可能与另一种内向整流电流，即乙酰胆碱激活的钾离子电流（IK，ACh）密度差异相关。在慢性房颤的离体心肌细胞中，Ik1密度上调，当给予电脑刺激时，转子快速传导，而尖端蛇曲下降，并局限于较小的区域，从而稳定颤动。Ik1升高不仅缩短了动作电位时程，而且通过提高INa的有效率加快了转子的运动；原因可能是Ik1引起静息膜电位的超极化，尽管这种超极化的幅度较小（≈5 mV），但静息膜电位在INa有效曲线陡峭部分发生了改变，导致转子运动明显加速。应用过表达Ik1的转基因（TG）小鼠直接证实了Ik1的作用。离体TG鼠心脏转子持续时间较长（＞1 h）且速度极快（≈50～60 Hz）；相反，野生型（WT）鼠心脏转子较慢（≈20～25 Hz），且持续时间＜10 s。如图3A所示，对比过表达Ik1的TG鼠（右侧）和WT鼠（左侧）心脏的激动标测，TG鼠的转子更早地完成1次旋转（见不同的时间尺度）。应用小鼠心室肌动作电位离子数字模型，包括实验记录到的所有主要IK，并进行电脑刺激，也进一步证实了这一结论。这些刺激也印证了Ik1和INa作为重要的离子机制在转子活动中发挥关键的作用。

虽然钾电流与转子频率相关，但小鼠研究并不能说明2个主要的复极化钾电流，即快和慢延迟整流钾电流（Ikr和Iks）在人类心室肌中的作用。在小鼠心室肌中，这些电流并不能通过有意义的方式缩短动作电位时程。在高级哺乳动物研究中，并没有发现Ikr选择性阻滞剂E-4031能降低室颤频率。另外，在兔子心脏中应用心室内膜冷冻消融制作的2D折返模型中，Ikr选择性抑制剂尼非卡兰能终止转子激动，可能是转子在房室沟中碰撞所致。对Rohr等［6］的研究方法进行改进，在合流电偶联NRVM的单分子层中研究这些延迟整流钾电流的作用。年龄5～6 d时，NRVM的动作电位存在平台期和动作电位时程≈200 ms，促进了Ikr和Iks的激活。为了进一步提高Iks或Ikr的密度，分别应用腺病毒转染kvLQT1-mink或hERG基因序列，并在NRVM单分子层研究其对转子动力学的影响。令人惊讶的是，Iks的过表达并不能提高转子的频率。但随着时间推移，过表达Iks导致波碎裂的发生率升高。图3B显示相位标测对照组和Iks过表达组。在HEK细胞中给予电脑刺激，单分子层波碎裂的发生率提高，原因是动作电位残留外向Iks电流导致复极后不应期现象。这种现象于20世纪80年代晚期在豚鼠心室肌细胞中得到证实。

图3C显示，与对照组相比，Ikr过表达使转子明显加速。Ikr增加导致的加速与Ik1过表达引起的加速无可比性。有趣的是，实验刺激提示转子加速的机制除了动作电位缩短外，瞬时静息膜电位超极化，通过调节INa有效性间接地影响了转子的频率。Sekar等［7］在过表达Ik1新生兔单分子层进行了类似的实验，也得到相似的结论。除了钾通道，Ca2＋通道和兴奋收缩偶联也影响了心脏动作电位和复极化，两者均可能影响螺旋波的动力学。在一项维拉帕米对室颤影响的研究［8］中，主频值下降，转子中心的蛇曲增加，室颤转化成室速，但是对这些结果需要谨慎解释，因为该研究所应用的维拉帕米浓度阻滞了L型Ca2＋通道（ICa、L）和Ikr。细胞内Ca2＋对室颤／螺旋波的作用机制尚不清楚，且存在争议。Warren等［9－10］研究表明，室颤中，细胞内Ca2＋动作电位解离是波碎裂的结果，而不是原因，且并没有自发电压依赖性细胞内Ca2＋波的发生。尽管如此，其他研究挑战了此观点［11］。相反，细胞内Ca2＋在尖端扭转性室速和遗传性心律失常（儿茶酚胺多形性室速）的自发性激动的启动过程中发挥了重要作用，最终提高了转子和颤动的发生率。最后Na＋电流（INa）决定兴奋和心脏动作电位上升支，是正常传导和转子激动的驱动波峰的主要电流。通过河豚毒素直接阻滞INa或增加细胞外钾电流间接阻滞INa，或心肌缺血状态，均能引起去极化静息膜电位，限制了INa的有效性。每项研究中，INa下降，降低转子主频值，增加转子的蛇曲。如果INa被完全阻滞（河豚毒素或细胞外钾离子），转子就会在边界碰撞而终止，房颤或室颤终止。在许多情况下，Ⅰ类抗心律失常药物阻滞INa，如奎尼丁并不总能终止颤动，而是使颤动持续或转变成室速。TG鼠去掉编码Na1.5的SCN5A基因，增加了与INa关联的心律失常的易感性，包括室速或室颤。

4 颤动频率的普适标度

许多研究采用了不同物种对颤动机制进行了探讨，从小动物如鼠类到大动物，包括犬、羊和猪，甚至移植的人类心脏。问题是，在不同的物种是否均观察到转子的存在，是否遵循共同的规律？长期以来的争论是，当体质量小于临界值时，颤动就不会持续。“临界质量”的说法第一次受到了Vaidya等研究的挑战。该研究在小鼠心脏中进行快速心室起搏可以形成引起功能性折返的条件，导致室颤持续，且可以在100 mm2区域观察到转子运动。自20世纪中期以来，转子和螺旋波已经在小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、羊、猪和犬等离体心脏中得到证实。为了理解不同物种之间共同的机制，Noujaim等量化了体质量（body mass，BM）和室颤频率之间的关系。以往研究提示某些生物现象与BM相关，如代谢率、寿命、呼吸频率、心电图参数（PR间期）等。普遍的关系式是Y＝a×（BM）b，其中Y是生物学兴趣变量，a是一个常数，b为一个尺度指数。Noujaim等的研究结果如图4所示，在小鼠、豚鼠、兔和人类心脏的室颤模型中进行主频标测，其体质量分别是30 g、600 g、3 kg和90 kg。在每个标测中，主频以红色显示，小鼠38.0 Hz、豚鼠26.0 Hz、兔15.0 Hz和人类心脏6.8 Hz。值得注意的是，尽管从小鼠到人类的体质量呈3个数量级的幅度变化，而主频值仅改变了1个数量级。在图4B中，一项meta分析纳入了11个不同物种的40项研究，用室颤频率和BM作双对数图。在拟合各数据点显示，室颤频率≈18.9×（BM）－1／4，也就是说室颤周长可变换≈53.0×（BM）1／4。因此，室颤主频分析可用于所有哺乳动物，尽管其中的机制尚不清楚，但物种相关的动作电位时程和心脏大小变化可能发挥了重要作用。

5 转子标测

5.1 相位标测

1998年，Gray等应用相位标测技术进一步分析转子的动力学。图5A显示，室颤过程中，在兔心外膜面一个点记录到典型的光学信号。这个时间序列称为F（t），t表示时间。在图5B中，应用同样信号值的F（t＋l）和F（t）作2D相位空间图，其中l是一种嵌入延迟。相位空间图显示出一个环围绕中心旋转的轨迹。将心肌表面每个部位的相位变量θ定义为θ（t）＝arctan［F（t＋l）－Fmean，F（t）－Fmean］，而Fmean等于阈值，定义为4 s内室颤激动的平均值（≈室颤周长的1／4）。相位标测可以形成颜色相位图像，量化转子动力学变化，也可以清楚地识别PS点（图5C）。每种颜色代表兴奋恢复周长中的1个相，由于PS的相是任意的，所以把PS点定义为所有相汇聚的部位；相反，在PS周围因素是一种持续渐进的等于±2π的相。应用相空间描绘转子动力学的方法，可以在正常或病理生理状态下系统地研究转子的始动、维持和终止情况，但需要谨慎选择嵌入延迟l。最近的研究中，应用Hilbert变换方法可以计算瞬时相。不管采用哪种方法，波碎裂和PS点的形成是转子存在的先决条件，且转子并不稳定，而是沿着复杂的轨迹蛇曲，从而产生复杂的心电图（图5D）。在大多数情况下，颤动终止是由于PS点与一个边界进行碰撞导致螺旋波消失所致。

5.2 主频标测

20世纪90年代末至21世纪初，研究者应用多种方法在离体心肌房颤和室颤过程中均标测到单个转子或多个转子的存在。可视化转子和相位标测可以显示转子的时空轨迹。单形性室速的转子是稳定的，而多形性室速的转子通常沿着复杂的轨迹蛇曲，蛇曲的转子也可见于尖端扭转型室速或室颤。主频分析可用于分析转子相关的时间依赖性激动。在颤动心房或心室的心外膜部位进行心电信号标测，在感兴趣的时间窗内应用快速傅立叶变换，将所得到的每个部位的傅立叶频谱的最大频率作为主频值（图6）。在羊的心房肌进行双房电信号标测，给予乙酰胆碱后通过快速起搏诱发房颤（图6A～图6D）。其中，左侧图应用3 s时间长度的心电信号，经过快速傅立叶变换计算相应的频谱（右侧图），可以观察到多个频率峰值。图6E采用5 s光学信号标测，通过电荷耦合摄影机记录多个部位主频峰值，作出羊左房和右房的主频标测图。这与大多数类似的实验得到的频谱分析结果是一致的。房颤过程中，左房的心房激动频率明显高于右房，其他物种相关研究也能复制类似的结果，如猪。阵发性房颤人群中，对心电图进行房颤频率分析，也得到类似的结果。因此，对颤动进行主频分析，其结果提示房颤或室颤不是随意的传导波，而是一种时空规律一致的心房依赖性传导激动。基于目前的研究结果，可以得到以下假设：①激动存在主频空间分布层次，在大多数病例中，房颤由左房少量高频驱动转子维持，并维持整个心房的激动；②转子主频值非常高，能以1∶1的形式驱动其邻近的组织。除了这种1∶1形式，波峰还可以出现间歇性、空间分布散在的波碎裂，继而颤动传导至左房和右房的远端区域。主频分析提示某些颤动是规律激动。电脑刺激对新生鼠心室肌细胞单分子层转子进行标测也观察到了类似的现象（图6F～图6 I）。在这一有代表性的研究中，单分子层的下半部分应用基因编码hERG构建的腺病毒转染，该基因编码与快速延迟整流钾电流（Ikr）相关，而上半部分不被转染。结果提示Ikr存在分布密度梯度，下半部分Ikr电压较高，促进了转子的形成（图6F）。Ikr转染区域，转子产生螺旋波的波峰在交界区间断性被阻滞，不能以1∶1形式驱动未转染区。在图6G中，主频标测可以见到明显的频率梯度，转染区的主频值明显高于未转染区。在羊胆碱能房颤和人类阵发性房颤中也观察到了类似的左房至右房的频率梯度（图6E）。另外，规律指数（regularity index，RI）定义为主频比率∶总光谱功率。利用摄像机记录2D单分子层电位滴定染料荧光的变化，计算发现其值是不均等分布的。在2D单分子层圆盘中画一条XX′垂直线（图6H）以显示转染区和未转染区的RI值，交界处的RI值最低（图6I）。这些数据变化提示在hERG转染区和未转染区的交界处大多可观察到复杂的碎裂电位，此处不应期由于Ikr密度改变而存在较大的变化。总的来说，主频标测可用来证实颤动的规律性和频率的层次性，也提示了心房不同腔之间的离子通道梯度变化和转子周围碎裂电位的定位。

5.3 信息熵标测

信息熵是信息论中用于度量信息量的一个概念。一个系统越是有序，信息熵就越低；相反，一个系统越是混乱，信息熵就越高。信息熵也可以说是系统有序化程度的一个度量。信息熵计算如下：①记录心肌激动的双极电图，根据激动电压间隔类型（横坐标）和频率（纵坐标）计算，激动双极电图的特征以条形图（即电压箱）显示；②相对概率密度Pi定义为第i个电压箱的计数除以所有电压箱计数的总和；③应用信息熵公式∑N｜1i＝1Pi log2Pi计算，其中，Nl1为所有电压箱计数的总和。Anand等研究记录心肌转子中心和周围区域激动的双极电图，这2个区域激动的双极电图形态存在明显差异（图7）；激动电图的电压箱利用信息熵公式计算，转子中心的信息熵较周围区域明显增高，提示越接近转子中心，激动越混乱无序。通过对人类房颤的心房标测发现，信息熵与平均碎裂电位呈中度相关，但碎裂电位并不是位于信息熵最高部位。目前，信息熵有望用于房颤转子中心标测和定位，即信息熵标测，然而其临床价值需要进一步探讨。

6 临床应用

6.1 抗心律失常药物和转子

了解转子的离子通道机制，有助于选择合适的抗心律失常药物。Ik1和INa在转子折返特性（如转子频率和蛇曲）中发挥重要的作用。应用药物阻滞这些离子通道，特别是Ik1，进一步证实了其在折返激动中的作用。对比氯喹（抗疟药物）和Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁对室颤和转子动力学的作用。图8A显示，对过表达Ik1TG鼠在室颤过程中进行主频标测：上图显示奎尼丁的作用，其降低了室颤频率，但未能终止心律失常；下图显示氯喹的作用，其恢复了窦性心律［12－13］。

在奎尼丁／氯喹不存在／存在的情况下，标准化主频值提示氯喹在所有实验中终止了室颤（图8B）。膜片钳和分子结构数据分析提示，氯喹终止室颤成功率较高的部分原因可能是有效地阻滞了Ik1。最近在羊张力诱发房颤模型中也观察到了同样的结果。图8C显示，在冠脉灌注氯喹前后，对离体心脏张力诱发房颤的左房后壁进行主频标测，药物降低了转子频率。再将这些数据与另一种Ⅰ类抗心律失常药物氟卡尼进行对比（图8D），氟卡尼在所有实验中均不能终止房颤；当它达到一定浓度时，在2／5的实验中可将房颤转变为房速。相反，氯喹在所有实验中均可以终止房颤，恢复窦性心律。这些实验提示转子理论是房颤和室颤的机制之一。Ik1阻滞药物可能有效地消除心脏颤动。但这些研究仅仅是药物治疗性研究的开始，设计新的药物仅能选择性地阻滞INa和Ik1，而没有致心律失常作用，需要进一步在心律失常／病理生理动物模型中验证它们的有效性。一种有趣的假设是心肌区域性冷却的抗心律失常作用，即转子激动漂移至周边，远离冷却区域，随后与边界碰撞消失；这种摆脱转子牵制作用能降低室颤的频率，终止室颤发作［13］。

6.2 人类心脏的螺旋波和导管消融

多数有关转子的实验和分析仅局限于动物模型和数字刺激模型。电脑刺激模型通常在人类心房和心室肌简单的2D薄片或复杂的3D模型中进行，提示持续转子驱动了房颤和室颤的发生。人类心脏相关的实验数据较难得到。最近体内或心脏外膜标测研究证实，室颤过程中存在转子。Noujaim和Masser等［14－15］证实，在Langendorff灌注的人类心脏中，室颤早期存在转子或回卷波（图9）。

最近，Narayan等［16］在CONFIRM（focal impulse and rotormodulation）实验中纳入了80例患者，其中54例仅标测房颤起源，而另外26例在标测房颤起源后给予靶向消融。研究应用篮状电极标测导管，证实持续的转子起源是驱动房颤的主要机制，持续性房颤较阵发性房颤有更多的“源”和更短的周长。窦性心律时，应用2个篮状电极标测导管分别在左房和右房进行多点标测。不同患者中，篮状电极基本适用于个体化的心房结构（图10A和图10B），覆盖心房的大部分区域。图10D显示窦性心律的心内电图和体表心电图。图10E显示右房激动从右房窦房结部位向低位左房侧壁传导，符合窦性激动常见的传导方式。进一步在房颤过程中进行标测，提示转子和局灶起源在房颤中是常见的，96%的患者存在稳定的转子起源。其中86%的患者转子围绕着一个中心区域进行持续旋转激动（图11A～图11F）。

29%的患者存在围绕着一个起源区域旋转的局灶激动（图11G和图11H）。通过分析几个周期的传导方向，发现局部起源驱动了颤动发作。研究人群心脏通常存在1个或多个转子或重复的局灶激动［16］（图12和图13），双房转子的平均数量为（1.8±0.9）个。随着房颤的进展，共存的转子数也随之增加，即持续性房颤的转子数目达到（2.0± 0.8）个，显著多于阵发性房颤的转子数目（1.5± 0.8，P＜0.01），与患者是否曾经给予消融治疗［第一消融术中标测（1.8±0.9）个，传统术式消融失败再行标测（1.8±0.6）个，P＝0.84］、年龄、左房体积和房颤病史无关。

房颤的局灶起源是稳定的。应用电脑标测方法，导致房颤的旋转起源和局灶激动出人意料得稳定，沿着部分重叠周长的外切位点迁移，面积分别是（2.5±1.2）cm2和（2.1±1.8）cm2。术中不同时间分次标测［标测间隔时间（115±57）min］，起源定位均是稳定保守的，提示人类心脏颤动的起源可以持续保守存在至少几个小时。1例患者在传统方法消融前应用等时标测图，提示转子位于左下肺静脉周围，但常规消融方法并没有靶向消融这一起源，导管消融未能终止房颤，术后房颤复发。该例患者8个月后再行消融治疗，等时标测图提示转子仍然保守存在类似位置，靶向消融转子起源，房颤终止，进一步提示房颤转子可以长期保守存在。房颤动物模型中，转子持续时间较短、空间多变且不稳定，而人类的房颤相关转子可以稳定持续几个小时［16］（图14）。

人类心脏中，转子或局灶激动存在空间约束性和保守性，为导管靶向消融消除转子提供了可能。26例患者中，有19例为持续性房颤，应用射频能量均消除了转子起源；有16例标测到一两个共同的起源，在旋转中心或局灶起源的局限迁移位点消融（3.9± 3.8）min，房颤均成功转复窦性心律（n＝13，图12和图13）或规律的房扑（n＝3）。消融通常在标测到转子起源60～120 min后进行，也进一步提示了人类房颤起源的时间稳定性。靶向消融通过5～10次消融损伤（每个消融损伤的面积约0.25 cm2），即约2 cm2的组织损伤就可以终止房颤发作。以往对持续性房颤进行传统导管消融，往往需要50～200次消融损伤，损伤面积往往＞12～50 cm2或＞心房区域的30%［17］，且终止持续性房颤的成功率不超过20%［18］。多数中心在房颤消融过程中尽管能达终止房颤目的，但其间部分或多数房颤先转化为规律的房速而不是窦性心律。针对转子区域的靶向消融可以成功终止房颤，机制可能与消融损伤消除了功能性或解剖的异质性有关，比如组织的各向异质性、纤维化、瘢痕或其他因素。靶向消融与传统消融方法相比，消融时间和组织损伤程度也低一两个数量级。转子和局灶起源消融时间与起源的类型和定位无关。例如，左房转子的旋转中心靶向消融不足1 min就使房颤转复窦性心律，而右房转子靶向消融5.5 min才使房颤转复窦性心律（图12）。图12～图14中的电解剖结构显示了消融终止房颤的确切损伤部位。传统消融方法首先在左房中进行，而仅在右房进行局灶消融终止房颤不常见。房颤起源于右房也常见，持续性房颤54例，左房／右房转子数46／34个，局灶激动17／1个；阵发性房颤26例，左房／右房转子数17／6个，局灶激动12／3个。起源分布和靶向消融终止房颤的成功率与患者是否首次消融治疗或既往传统消融治疗是否复发无关。26例患者中，10例存在≥3个规律的房颤起源。局部靶向消融2个起源部位后，平均消融（6.3±4.3）min，房颤的频率明显降低，通过冠状静脉窦电极测得的房颤周长延长了（15±12）%。上述结果显示，不论是起源定位，还是转子或局灶激动，消融所有可识别的局灶起源能够终止房颤发作。

26例患者经靶向消融后，其中22例患者置入了持续心电监测装置，以直接监测房颤的复发率。16例患者消融一两个局灶起源，随访（359±220）d，93.8%的患者经过单次消融成功维持窦性心律，明显高于传统消融报道的成功率；10例患者存在≥3个起源，靶向消融后随访（347±272）d，60%的患者经过单次消融维持窦性心律，提示消融所有可识别的转子或局灶激动能提高房颤消融的长期成功率。该研究结果第一次支持了转子是人类房颤的关键驱动因素。如果这一结果能在其他中心得到重复，则将进一步提高导管消融的安全性，并将使更多患者受益。

2013年，Naryan等［16］在一项研究中纳入94例房颤，71.2%是持续性房颤，分为传统消融组（FIRM-blined）和传统消融＋靶向消融组（FIRM-guided）。前者行FIRM标测，术者并不知道标测结果，传统消融并不能完全消除所有起源；后者进行FIRM标测，术者在FIRM标测指导下行传统消融和靶向消融。术中应用64极篮状电极导管对双房进行标测。97%的患者具有稳定的房颤起源，邻近或远离传统的消融部位（包括右房）。房颤起源中有22.8%邻近肺静脉，16.0%位于左房顶部，28.2%位于左房其他区域，33%位于右房。每个患者起源（2.3±1.1）个。持续性房颤起源较阵发性房颤分布更为广泛。传统方法消融覆盖起源仅占所有病例的45%，并不总能覆盖消融每个病例的所有起源，这通常取决于患者个体化起源的部位和范围。44%的患者置入心电监测装置，一次消融平均随访272 d；传统消融附加FIRM指导靶向消融，使随访成功率明显提高。所有起源成功消融的随访成功率最高（23／33，87.9%），部分起源消融的成功率较高（8／12，66.7%），未消融任何起源的成功率最低。

7 展望

动物和人类心脏模型研究表明，转子是心脏颤动的重要机制之一。在下一个10年，需要研究开发高分辨率算法和装置用于识别导致房颤和室颤的转子及螺旋波，从而有助于心脏颤动的导管消融和电学／除颤治疗。最近Naryan等［16］FIRM实验结果提示，导致房颤的转子是稳定可标测的，靶向消融转子和／或局灶起源能够提高房颤导管消融的成功率，可能具有长期有效性。然而这一临床研究结果仍然需要其他中心加以重复和验证。此外，转子的离子／分子机制尚待研究，仍然需要在此基础上开发更有效、更安全的治疗方案。

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Rotor mechanism of arrhythm ia and its clinical significance

Lin yubi1，Zhang shulong2，Karl-Heinz Kuck3
（Department of Cardiology，1.the First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou Guangdong 510630；2.the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116011，China；3.Asklepios Klinik St.Georg，Hamburg 20099，Germany）

Objective The rotor is one of the importantmechanisms of arrhythmia.Its formation is related to the vortex shedding and ion channels.Triggers and abnormal cardiac structure can promote the formation andmaintenance of rotors.Phase，dominant frequency，Shannon Entropy and CONFIRM mapping are expected for themapping of rotors，which may improve clinical treatment.

rotor；spiralwave；arrhythmia；ion channel；dominant frequencymapping；phase mapping；radiofrequency catheter ablation

图1 转子和螺旋波的基本概念Fig.1 Basic concepts of rotors and spirals

图2 转子启动和涡流脱落Fig.2 Rotor initiation and vortex shedding

图3 转子和离子通道机制Fig.3 Rotors and ionic channel basis

图4 转子和颤动频率的标度Fig.4 Frequency scaling of rotors and fibrillation

图5 相平面分析显示奇异点Fig.5 Singularity poin ts revealed by phase p lane analysis

图6 转子和颤动传导的主频分析Fig.6 Dom inant frequency analysis of rotors and fibrillatory conduction

图7 信息熵在羊房颤折返中的分布Fig.7 Distribution of Shannon entropy（ShEn）in re-entry during sheep atrial fibrillation

图8 室颤和房颤中转子和抗心律失常药物Fig.8 Rotors and antiarrhythm ic drugs in ventricular fibrillation and atrial fibrillation

图9 人类心脏的转子Fig.9 Rotors in hum an hearts

图10 人类心房电解剖标测Fig.10 Electrical and anatom icmapping of human atria

图11 人类房颤中稳定的起源Fig.11 Stable localized sources underlying human atrial fibrillation

图12 右房转子消融，房颤终止Fig.12 Atrial fibrillation term ination by ablation of stable right atrium rotor

图13 左房转子消融，房颤终止Fig.13 Atrial fibrillation term ination by ablation of a stable left atrium rotor

图14 人类房颤起源的靶向消融Fig.14 Targeted ablation of the origin of human atrial fibrillation

R541.7

A

1008－0740（2014）04－0277－15

2014－07－04）

（本文编辑：顾艳）

10.13308／j.issn.1008－0740.2014.04.015

辽宁省自然科学基金资助项目（2013023032），暨南大学第一临床医学院科研培育专项基金（2012207）

510630广东广州，暨南大学附属第一医院心脏内科（林玉壁）；116011辽宁大连，大连医科大学附属第一医院心脏内科（张树龙）；20099汉堡德国，圣·乔治医院心内科（Karl-Heinz Kuck）

林玉壁，主治医师，主要从事心脏电生理和起搏领域的研究。

张树龙，E-mail：zhangshulongmd＠yahoo.com