小剂量罗红霉素治疗慢性鼻窦炎鼻息肉疗效观察

任轶群 唐 骅 杨 红

(深圳市龙岗区妇幼保健院耳鼻喉科，广东 深圳 518172)

慢性鼻窦炎、鼻息肉是临床常见病之一，目前治疗方法多样，但仍有部分患者无论采用鼻内镜手术治疗还是非手术治疗仍反复发作，迁延不愈。国内外临床研究发现，长期小剂量大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics，MA)治疗慢性鼻窦炎、鼻息肉可显著改善其临床症状，使鼻息肉缩小。笔者对2009年1月至2014年1月在笔者所在医院耳鼻咽喉科门诊就诊的46例慢性鼻窦炎、鼻息肉Ⅱ型患者采用小剂量罗红霉素治疗．疗效报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 病例为2009年1月至2014年1月就诊于笔者所在医院耳鼻咽喉科的慢性鼻窦炎、鼻息肉(Ⅱ型)患者，采用随机、平行对照的研究方法，共92例患者，有完整资料者90例。实验组48例，服用罗红霉素l2周并有完整资料者46例，l例因为服药后出现皮疹考虑过敏反应退出实验，1例因为胃肠道反应较大不愿继续治疗。其中男25例，女21例，年龄19～58(平均41．3±13．2)岁，病程9个月～20年，以1997年海l51鼻科会议制定的“海口标准”进行临床分型和分期，Ⅱ型实验组共46例，其中Ⅱ型l期l6例，Ⅱ型2期23例．Ⅱ型3期7例。对照组44例其中男23例，女21例，年龄l8～59(平均40．3±12．1)岁．病程ll个月～l9年，Ⅱ型l期18例，Ⅱ型2期21例，Ⅱ型3期5例。实验前2周无应用任何治疗鼻窦炎药物(包括抗生素史)。两组患者在性别、年龄、病程上无显著差异(P>0.05)。

1.2诊断标准 治疗前后均由耳鼻咽喉科医生进行。根据病史、症状、鼻内镜检查、鼻窦cT证实，参照慢性鼻窦炎、鼻息肉临床分型分期标准(1997年，海口)。

1.3纳入与排除标准 符合以上诊断标准，年龄18～60岁：无严重心肺肝。肾等重要脏器疾病：无血常规和肝肾功能异常：无MA过敏史；能按计划坚持治疗。符合上述标准者作为研究对象，患者和家属都签告知情同意书。排除：不能配合治疗计划和随访；对MA过敏者；患有免疫缺陷综合征如原发性纤毛不动症者；霉菌性鼻窦炎。

1.4药物治疗 实验组46例慢性鼻窦炎、鼻息肉(Ⅱ型)患者均服用罗红霉素150 mg/d，每天1次，加上鼻窦炎15服液，10 ml/次，每天3次，每4周复诊1次，连服12周，记录治疗前后症状改善情况和鼻内镜检查评分。对照组“例：口服鼻窦炎口服液，10 ml/次，每天3次，连服12周。治疗12周实验组与对照组对比．观察鼻腔病变改善情况。

1.5观察项目及方法

1.5.1临床症状用0～3分请患者对主觉症状评分。包括鼻塞、流涕、嗅觉减退、头痛和咽干咽痛等。详见症状分级评分表1。

1.5.2鼻内镜检查检查有无脓性分泌物、下鼻甲弹性、鼻黏膜情况等(详见体征分级记分标准：0分，下鼻甲无肿胀，鼻黏膜红润弹性好，鼻道内无脓性分泌物；1分，下鼻甲轻度肿胀，鼻黏膜充血、暗红色，下鼻甲弹性尚可，鼻腔内有少量脓性分泌物；2分，下鼻甲质韧实，弹性差，鼻道内有较多脓性分泌物；3分，下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧靠，见不到中鼻甲，黏膜暗红色，表面不平呈桑椹样、结节样，无弹性，鼻道内脓性分泌物不减或增多)。

1.5.3疗效评定标准治愈为症状消失，鼻内窥镜检查无脓性分泌物，鼻息肉明显缩小或消失，CT检查窦腔炎症消失：好转为症状改善明显，鼻内窥镜检查有少量脓性分泌物。鼻腔通气改善，鼻息肉缩小，CT检查窦腔炎症改善；无效为症状无改善，鼻内窥镜检查有脓性分泌物，鼻腔通气差，鼻息肉无变化，CT检查窦腔炎症无改善。

1.5.4不良反应观察胃肠道刺激症状及其他不适，实验组服药3个月时检查肝功能。

1.6数据处理及统计学分析 经显著性检验符合正态分布的数据，实验组和对照组进行配对资料，计数资料以均数±标准差表示，t检验，非正态资料用χ2检验。

2 结 果

2.1临床结果治疗12周后．实验组和对照组对比，判断疗效。

2.1临床症状、鼻内镜评分治疗12周后，鼻塞、流涕、嗅觉减退、头痛、咽干咽痛症状评分和鼻内镜检查评分进行比较，鼻塞、流涕、头痛和鼻内镜评分的差异有显著性，实验组优于对照组(P<0．01)，嗅觉减退和咽干咽痛的差异无统计学意义(P>0．05)。结果表明，用药时间越长，各项结果改善越明显。见表2、表3。

表1 症状分级评分标准

表2 实验组和对照组症状及鼻内镜检查评分结果

注：与对照组相比(除嗅觉减退、咽干咽痛评分外)，P<0．01

表3 疗效评定 例(%)

注：与实验组比较．*P<0．01

2.1.2鼻窦CT检查证实实验组有效率86．96%，对照组有效率38．64%。

2.2安全性 用药期间除过敏反应和胃肠道反应各1例退出外，使用罗红霉素患者均无明显胃肠道刺激症状及其他不适。用药期间和用药后肝功能未受影响。未报告有其他不良反应。

3 讨 论

近年来，治愈慢性鼻窦炎、鼻息肉仍是一个难题。小剂量、长期MA治疗慢性鼻一鼻窦炎，已经被欧洲鼻一鼻窦炎鼻息肉诊疗意见书(EPOS，2007)作为A类药物推荐。MA是一类含有巨内酰胺环的抗生素，包括多个种类，可分为12、14、15、16和17元环5大类。目前研究发现具有类激素抗炎活性的是14和15元环的大环内酯类。14元环的代表是红霉素、罗红霉素和克拉霉素．15元环的代表是阿奇霉素。有证据表明14元环MA的生物利用度好．半衰期适中，对胃肠道的刺激小，肝脏解毒量小、患者耐受性好，可以长期(超过12周)使用。而16元环、15元环由于药代动力学的差异，容易引起体内蓄积造成不良反应的增加(主要是消化系统)，不适宜长期使用。

对于长期小剂量MA治疗慢性鼻窦炎、鼻息肉的作用机制．国内外学者也作了较多研究。唐隽等通过红霉素与离体鼻息肉组织共同培养。行原位细胞凋亡检测，结果提示红霉素对鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞凋亡有促进作用。动物试验及体外研究也提示，MA可加速中性粒细胞的凋亡，从而减少炎症反应的延长，这可能是应用MA后鼻息肉缩小的机制之一；MA也可能通过减少核转录因子生成而抑制炎症部位白介素基因表达IL—1、6、8等，抑制细胞间黏附分子的表达，从而影响炎性细胞的募集来起作用：还有研究提示MA可能影响嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的脱颗粒．从而干扰其细胞毒性物质的释放，长期小剂量应用MA可降低细胞的毒力而不是杀死细胞。这些研究揭示了长期MA小剂量应用治疗慢性鼻窦炎、鼻息肉的作用机制是抗炎作用而不是抗菌作用。

本组研究显示连续12周的150 mg/d罗红霉素口服对慢性鼻窦炎、鼻息肉有良好的治疗效果，无论是患者的主观症状还是鼻内镜检查的客观检查结果都有显著改善，有效率在实验组为86．96%。在对照组为38．64%。实验组的疗效要明显好于对照组。

国内外的一些临床研究提示。长期小剂量MA治疗慢性鼻窦炎、鼻息肉．可显著改善慢性鼻窦炎的临床症状，使鼻息肉缩小。Ichimura等对一组鼻息肉患者应用罗红霉素治疗，每天口服150 mg．8周后在鼻内镜下评定鼻息肉大小，结果发现52%的患者息肉减小。Cervin等对17例手术后鼻窦炎患者每天应用红霉素250 mg治疗。3个月后12例症状改善，占70．6%，12例患者继续服药至12个月后症状显著改善。本组患者经罗红霉素治疗后症状明显改善，其观察结果也证明长期低剂量口服罗红霉素对慢性鼻窦炎、鼻息肉有好处。MA的抗炎作用起效较慢，60%在治疗8～12周后起效，甚至需要更长时间．因此在临床应用时要向患者解释清楚，鼓励患者坚持。

罗红霉素的安全性良好，不良反应主要为过敏反应(皮疹、皮肤瘙痒、血管性水肿等)和胃肠道反应(腹痛、腹泻、恶心、呕吐等)。但发生率明显低于红霉素。偶见头昏、头痛、肝功能异常(ALT及AST升高)、消化道出血等。消化道反应出现多见于高龄患者。

通过实验组和对照组观察，我们认为长期小剂量罗红霉素治疗慢性鼻窦炎、鼻息肉，确实可改善慢性鼻窦炎的临床症状，使鼻息肉缩小，且服药剂量小，不良反应少。但药物的最佳剂量和治疗最佳的持续时间是多少，有待于进一步研究。

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