绝经早期妇女小剂量利维爱治疗对靶器官的影响

盛 秋，赵巧玲，刘会婷，李 芬

(西安交通大学医学院第一附属医院：1.妇幼保健中心；2.超声影像科；3.教学部图书馆，陕西西安 710061)

激素补充治疗(hormone replacement therapy, HRT)是目前改善围绝经期和绝经后妇女相关症状的有效措施，而HRT后对于靶器官的影响如何一直都是医生和患者最为关注的问题之一。利维爱(替勃龙)是目前绝经后妇女激素治疗的常用药物，其主要通过代谢产物发挥作用，可有效缓解绝经后相关症状，大大改善绝经后妇女的生活质量，但利维爱治疗期间引发的子宫不规则出血、乳房胀痛等问题往往引起患者的恐惧，因此利维爱对其靶器官的影响一直备受关注。本研究就绝经早期小剂量利维爱治疗过程中妇女子宫大小、内膜厚度、卵巢面积及乳腺结构的变化进行观察和分析。

1材料与方法

1.1研究对象本研究选择2010年1月至2012年12月于西安交通大学医学院第一附属医院更年期门诊就诊的132例利维爱治疗的绝经早期妇女作为研究对象，年龄45～58岁，平均(50.45±3.20)岁。绝经时间1～4年，平均(2.56±1.22)年。治疗方案：根据《亚太绝经指南(2008年)》[1]对小剂量激素的定义，采用利维爱1.25 mg/次，1次/d，服用时间1年。所有研究对象均签署了经本院伦理委员会批准的知情同意书。

纳入标准：绝经1年以上且血促卵泡激素(follicle stimulating hormone, FSH) >40 IU/L，雌二醇(E2)<20 pg/mL；有激素治疗的适应症；子宫和双侧卵巢存在；无绝经后阴道出血；未放置宫内节育器或已取出；无其他内分泌疾患；未使用其他性激素类药物。排除标准：不适宜激素治疗的绝经后妇女；曾经或目前正在采用可能影响研究结果的药物；乳腺疾病。

同期以年龄和绝经时间为配比条件选择60例未服用利维爱的绝经后妇女作为对照组。

1.2超声检查方法

1.2.1子宫、卵巢检查方法 使用EUB-2000型超声诊断仪(日立，日本)，经阴道探头频率7.5 MHz。按统一标准经阴道检查，于标准子宫切面测量子宫的最大纵径(D1)、横径(D2)、前后径(D3)，测量子宫内膜前后层厚度3次，取其平均值。按照下列公式计算子宫体积：子宫体积(cm3)=0.523 3(π/6)×D1×D2×D3[2]。于双侧卵巢最大纵切面测量卵巢纵径(d1)、前后径(d2)，按照下列公式计算卵巢面积(cm2)=0.785(π/4)×d1×d2[3]。

1.2.2乳腺检查方法 患者通常取仰卧位，双手抱头、放松、平静呼吸，充分暴露双侧乳房。使用6～12 MHz实时线阵变频探头对乳腺各个象限作纵、横、斜切全面扫查，观察两组乳腺的形态结构特征；于双乳外上象限经乳腺腺体最厚处的横断面测量乳腺最大前后径即厚度，经乳头下方主导管长轴断面测量主导管直径，记录腺体层厚度、导管直径、腺体结构情况。

1.2.3质量控制 所有利维爱治疗的绝经后妇女均登记在册，定期随访；超声检查均由有经验的超声检查医师按统一标准进行，检查完毕再次核对，确认信息以保证检查的准确性。

2结果

2.1两组研究对象一般情况的比较对两组研究对象年龄、绝经时间、身高、体质量进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组研究对象一般情况的比较

2.2利维爱对子宫大小、内膜厚度及卵巢面积的影响治疗组治疗前与对照组子宫体积、内膜厚度及卵巢面积进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗后相比，差异也无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗1年后与对照组1年后相比，子宫体积大，两者差异具有统计学意义(P<0.05)，内膜厚度、卵巢面积与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组1年后与1年前比较，子宫体积小，差异具有统计学意义(P<0.05)，内膜厚度、卵巢面积前后比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 两组子宫体积、内膜厚度和卵巢面积的比较

2.3利维爱对乳腺腺体层厚度、乳腺导管直径的影响治疗组治疗前与对照组乳腺腺体厚度及导管直径比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。乳腺腺体层厚度治疗组治疗1年后较治疗前及对照组1年后均增厚，但均无统计学意义(P>0.05)；导管直径宽度治疗组治疗1年后与治疗前及对照组1年后相比，差异也无统计学意义(P>0.05，表3、4)。

表3 两组乳腺腺体层厚度的比较

表4 两组乳腺导管直径的比较

3讨论

女性绝经后的低雌激素状态可以引起许多生理和心理的不适，大大影响了其绝经后的生活质量。据2000年全国人口普查资料表明，我国50岁以上的妇女约为1亿6千万，流行病学研究显示，这一人群中至少有60%的妇女存在轻重不等的绝经相关症状[4-5]，如潮热、多汗、失眠、烦躁、疲倦、腰腿疼痛、阴道干燥、性欲减退、性交疼痛等。HRT是能够全面解决上述问题的有效方案。2001年生殖衰老分期专题研讨会提出了卵巢衰老的命名和一个分期系统，之后生殖衰老分期系统被广泛视为描述生殖衰老到整个绝经期的金标准。2001年的分期标准将绝经小于4年定为绝经早期[6]，2011年又重新更新了标准，其中绝经早期的年限延长至绝经后3～6年[7]。目前，公认的HRT最佳治疗时期即“窗口期”是指妇女绝经时间小于10年，绝经年龄小于60岁。因此，在绝经早期采取积极有效的HRT对于绝经后妇女显得尤为重要。利维爱(替勃龙)是绝经后HRT的常用药物之一，临床广泛应用，其主要通过代谢产物发挥作用，可有效缓解绝经后相关症状，改善妇女的生活质量。同时，利维爱对其靶器官的影响如何也是医生和患者较为关注的问题。本研究以绝经早期采用利维爱治疗的妇女作为研究对象，探讨绝经早期利维爱治疗对妇女靶器官的影响。

关于HRT对绝经后女性子宫体积影响的文献报道十分有限。林守清等[8]报道，子宫体积于女性绝经2年后开始明显缩小，主要发生在绝经后3～5年，推测只有当雌激素显著下降一段时间后子宫体积才出现明显的萎缩，而子宫内膜萎缩则与雌二醇下降同步，表明子宫内膜相对于子宫体积更依赖于雌激素的作用。有研究结果显示，对闭经6月至5年的绝经期妇女采用戊酸雌二醇+安宫黄体酮治疗5年后子宫体积萎缩程度较未治疗者减慢，且大于未治疗者[9]。另有研究[10]发现使用低剂量的雌、孕激素治疗5年后，子宫仍呈萎缩趋势，但萎缩速度较慢。本研究结果显示，治疗组子宫体积与未服用前相比差异无统计学意义(P>0.05)，较未服用者萎缩程度小(P<0.05)，推测利维爱可能对绝经后子宫体积的变化具有一定的影响。由于此次研究对象服药期限为1年，故还需进一步长期观察以得到更为精确的研究结果。

利维爱对子宫内膜的影响长期以来一直受到人们的关注。最近的THEBES研究显示，妇女服用2年利维爱其发生内膜增生和内膜癌的风险与采用雌、孕激素联合治疗相比并未增加，内膜厚度也无明显增厚，2年内其不规则的出血的发生率为45%[11]。而KLAASSENS等[12]研究发现，应用利维爱治疗3周后可引起子宫内膜轻度增殖，且这种增殖较雌、孕激素疗法更为显著，但长期治疗后内膜又呈现出萎缩的改变，推测短期治疗引起的增值改变只是一种暂时性的改变。另一项针对65岁以上妇女服用利维爱超过3年的研究结果表明，在服用利维爱第1年内子宫内膜厚度增加了1 mm，但在后续的2年内再无增加，内膜息肉的发生率为15%，服用超过3年，子宫内膜腺癌Ⅰ期的发生风险会有小幅度的增加，认为利维爱治疗3年以上可轻度的增加子宫内膜厚度和内膜息肉及内膜癌的发病风险[13]。本研究结果显示，服用利维爱1年后，子宫内膜厚度较服用前并无明显增加(P>0.05)，与上述研究结果基本一致，说明小剂量利维爱在短期内对子宫内膜厚度未产生明显影响。

目前，关于HRT与卵巢大小关系的研究不多。有研究[8]发现卵巢的缩小与雌二醇水平的下降不同步，在围绝经早期(停经≤0.2年)卵巢面积即出现明显缩小，而雌二醇基础水平明显下降在围绝经期停经≥0.2年才出现，可以看出在雌二醇水平显著下降之前卵巢已缩小，原因可能是卵巢发育的卵泡数明显减少后产生雌二醇的基础能力才明显减退。研究还发现雌二醇下降虽然晚于卵巢萎缩出现的时间，但其下降速度快于卵巢萎缩/衰退的速度，雌二醇水平的下降在绝经1年时即达65%，以后无明显改变，表明卵巢产生雌二醇能力的衰退可能在绝经1年内完成，而绝经后卵巢面积缩小50%却需要要较长时间，主要发生在绝经5年内。此外，也有研究认为[9]绝经后妇女的卵巢面积与年龄、经产否、绝经时间、HRT采用情况有关，采用HRT者其卵巢面积治疗前后无明显改变，而未采用者其卵巢面积随着年龄的增加逐渐萎缩，认为HRT能延缓卵巢的萎缩进程，但不会增加卵巢的实性病变的发生率。从理论上分析，卵巢自身具有分泌雌、孕激素的功能，HRT所引起的反馈效应并无减缓其萎缩的作用。本研究结果显示，利维爱治疗前后卵巢面积无明显变化(P>0.05)，表明利维爱治疗1年后卵巢大小未出现明显萎缩，但同期对照组观察1年前后比较，卵巢面积比较差异也无统计学意义(P>0.05)，是否利维爱具有延缓卵巢萎缩进程的作用本研究还无法定论。因为本研究期限较短，仍需长期观察随访。

乳腺是雌激素的靶器官，绝经后由于雌、孕激素水平下降而致乳腺腺体退化、腺泡萎缩，随着时间的延长，乳腺导管上皮细胞变平、甚至消失，管腔囊状扩张，从而导致绝经后乳腺腺体层厚度明显萎缩，导管增宽。绝经后HRT的应用使乳腺又重新受到雌、孕激素或类似作用的影响。有研究报道[14]，HRT使用1～2年约有17%～30%的妇女X线平片检查显示乳腺密度增高。同时，研究还发现HRT对乳腺腺体结构的影响随HRT的停用或减量呈现可逆性，与未绝经妇女的乳腺结构生理性变化相似，提示短期HRT对乳腺的作用与自身雌、孕激素对乳腺产生的生理性作用相似。此外，不同HRT方案因其雌、孕激素种类和配伍不同对乳腺所产生的作用也不尽相同。国内莎仁高娃等[15]的研究表明，使用戊酸雌二醇每天1 mg加用安宫黄体酮每天6 mg治疗5年，乳腺腺体厚度无明显变化，导管直径明显扩张。关于利维爱对乳腺影响的研究也显示，采用其治疗并未引发乳腺结构的改变[16]。本研究结果显示，治疗组较对照组相比乳腺腺体层厚度增厚，导管直径变小，但差异均无统计学意义(P>0.05)，表明利维爱对乳腺的影响较小，这与利维爱的组织选择性雌激素活性调节作用有关。国内学者也有报道[17]，应用超声观察绝经后妇女服用利维爱治疗1年以上发现乳腺腺体层厚度有显著增加，这可能与用药时间和用药剂量大小有关。同种HRT方案不同剂量、用药时间不同对乳腺的影响也不完全相同。

综上所述，绝经早期小剂量利维爱治疗对子宫内膜厚度、卵巢面积及乳腺腺体层厚度、导管直径并无明显影响，可延缓子宫体积的萎缩程度，而这对于绝经后妇女来说并无明显副作用产生。因此，小剂量短期利维爱治疗对于绝经早期妇女来说是安全的，对其靶器官并未产生明显负面影响。

参考文献：

[1] ASIA-PACIFIC MENOPAUSE FEDERATION. Consensus Statement on the Management of the Menopause[R]. Vietnam: APMF, 2008.

[2] PIRHONEN JP, VUENTO MH, MAKINEN JI, et al. Long-timeeffects of hormone replacement therapy on the uterus and uterine circulation[J]. Am J Obstet Gynecol, 1993, 168(2):620-630.

[3] TAKAHASHI K, YOSHINO K, EDA Y, et al. Prevalence of polycystic ovaries by transvaginal ultrasound and serum androgens[J]. Int J Fertil, 1992, 37(5):290-294.

[4] 徐苓，赵珩，葛秦生. 围绝经期的流行病学调查[J]. 生殖医学杂志, 1993, 10(1):23-27.

[5] LI Y, YU Q, MA LK, et al. Prevalence of depression and anxiety symptoms and their influence factors during menopausal transition and postmenopause in Beijing city[J]. Maturitas, 2008, 61(3):238-242.

[6] MICHAEL R, SOULES SS, ESTELLA P, et al. Executive summary: stages of reproductive aging workshop (STRAW)[J]. Fertil Steil, 2001, 76(5):874-878.

[7] 陈蓉，林守清. 构建中的生殖衰老分期[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2012, 28(9):713-715.

[8] 林守清，林萍，姜玉新，等. 绝经后卵巢和子宫萎缩及血雌二醇降低的观察[J]. 中华妇产科杂志, 1997, 32(9):524-527.

[9] 莎仁高娃，姜颖，姜玉新，等. 经阴道超声监测激素治疗对绝经过渡期和绝经期妇女子宫及卵巢的影响[J]. 临床超声医学杂志, 2012, 14(4):247-249.

[10] 赖爱鸾，姜桂英，林守清，等. 激素替代治疗5年安全性分析[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2004, 20(1):53-54.

[11] TABOE A, WATT HC, WALD NJ. Endometrial thickness as a test for endometrial cancer in women with postmenopausal vaginal bleeding[J]. Obstet Gynecol, 2002, 99(4):663-670.

[12] KLAASSENS HA, HEIDY VW, PAYMAN HM, et al. Histological and immunohistochemical evaluation of postmenopausal endometrium after 3 weeks of treatment with tibolone, estrogen only,or estrogen plus progestagen[J]. Fertil Steril, 2006, 86(2):352-361.

[13] GUPTA JK, CHIEN PF, VOIT D, et al. Ultrasonographic endometrial thickness for diagnosing endometrial pathology in women with postmenopausal bleeding: a meta-analysis[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 2002,81(9):799-816.

[14] OZDEMIR A, KONUS O, NAS T, et al. Mammographic and ultrasonographic study of changes in the breast related to HRT[J]. Int J Gynecol Obstet,1999, 67(1):23-32.

[15] 莎仁高娃，姜颖，姜玉新，等. 超声监测激素治疗对中老年妇女乳腺的影响[J]. 中国临床医学影像杂志, 2010, 21(11):770-773.

[16] 万利群，李凌. 替勃龙治疗对绝经后妇女乳腺及子宫内膜的影响[J]. 中国医药指南, 2012, 10(36):247-249.

[17] 黄曼婷，姜玉新，林守清，等. 超声影像学监测绝经后长期激素替代疗法对乳腺的影响[J]. 中国医学科学院学报, 2004, 26(1):24-31.