食管胃结合部癌治疗中替吉奥胶囊同步三维适形放疗的临床应用

高彤，王晓燕，赵丽霞，张继红，冯景见，檀军丽，郭燕，吴小良

论著·临床

食管胃结合部癌治疗中替吉奥胶囊同步三维适形放疗的临床应用

高彤，王晓燕，赵丽霞，张继红，冯景见，檀军丽，郭燕，吴小良

目的探讨替吉奥同步放化疗治疗中晚期食管胃结合部癌的疗效及不良反应。方法48例中晚期食管胃结合部癌患者，随机分成2组：同步组25例和单放组23例。2组均采用6MV-X射线三维适形放射治疗，总剂量6 000 cGy/6周。同步组放疗第1天同时口服替吉奥胶囊，早晚各1次，14 d为1个周期，停药7 d后进行下1个周期。结果同步组剔除1例。近期疗效同步组有效率(ORR)为74.9%，单放组ORR为39.1%，差异有统计学意义(χ2=4.801，P<0.05)。同步组与单放组的1、2年生存率分别为72.0%、40.0%和69.6%、39.1%(χ2=0.034，P>0.05)；1、2年无进展生存率分别为56.0%、24.0%和52.2%、21.7%(χ2=0.071，P>0.05)，差异均无统计学意义。2组不良反应主要有放射性食管炎、放射性肺炎和骨髓抑制，同步组的发生率较单放组高，但差异无统计学意义(P>0.05)，经对症处理后患者耐受良好。结论替吉奥联合三维适形放疗治疗中晚期食管胃结合部癌安全、有效，值得进一步扩大样本研究。

食管胃结合部肿瘤； 放射治疗； 替吉奥胶囊；治疗效果；不良反应

尽管全球范围内胃远端肿瘤发病率呈现稳步下降趋势，但食管胃结合部癌(adenocarcinoma of gastroesophageal junction，AGEJ)的比例和发病率却在逐年上升[1]。本研究遵循国际上普遍公认的由德国学者 Siewert 等[2]于 1998年提出的AGEJ的定义，即将病变中心位于解剖学食管黏膜上皮与胃黏膜上皮交界线上下各5 cm范围内的癌。既往许多研究将其归为胃癌进行研究, 但食管胃结合部癌有自己独立的解剖及病理组织学特点，越来越多的学者认为其是一种独立的疾病。近年来文献报道，同步放化疗可提高食管胃结合部癌的局部控制率[3]，而同步放化疗的应用尚无统一结论，同步放化疗的结合模式、用药剂量及最佳放疗剂量等均无定论。因此，本研究对48例中晚期食管胃结合部癌患者采用替吉奥胶囊联合三维适形放疗(3D-CRT)与单纯放疗进行同期对照研究，观察该同步放化疗方案的疗效和安全性，为临床提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选取我院2009年1月—2012年1月收治的经胃镜和上腹部CT诊断为贲门癌或贲门胃底癌48例，入院后修正诊断为食管胃结合部癌，所有患者均经胃镜活检病理组织学证实为恶性肿瘤，其中腺癌46例，腺鳞癌2例，均无远处脏器转移。经胸外科会诊不能根治性切除或患者拒绝手术治疗；体力状况按照美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状况评分≤2分；预计生存期3个月以上；可进流食或半流食；无放化疗禁忌证。将患者按照入院顺序以随机数字法随机分为同步放化疗组(同步组)25例和单纯放疗组(单放组)23例。同步组男18例，女7例；年龄42～74(62.6±7.1)岁，临床分期：I期0例，II期2例，III期15例，IV期8例；ECOG评分：0分4例，1分15例，2分6例；单放组男17例，女6例；年龄38～71(63.6±5.2)岁;临床分期：I期0例，II期3例，III期14例，IV期6例；ECOG评分：0分6例，1分13例，2分4例。2组患者的性别、中位年龄、分期及ECOG评分比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。2组患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗方法: 2组患者放疗方法相同，患者CT模拟定位前空腹口服配置复方泛影葡胺+白开水约250 ml，使胃腔充盈，并在CT图像上进行靶区勾画，制定放疗计划。肿瘤区(GTV)的勾画：为食管胃结合部癌原发病灶(参考上消化道造影、胃镜及上腹部CT结果共同确定其长度和位置)。肿大转移淋巴结为GTVnd(参考CT显示的周围转移淋巴结)。临床靶区(CTV)为GTV向上下外扩3.0 cm，前后左右各外扩0.5 cm；淋巴结CTVnd包括邻近的食管周围、胃周、胰腺上、腹腔干淋巴结和脾门淋巴结区。计划靶区(PTV)为CTV基础上四周外扩0.5 cm。

治疗计划：采用西门子直线加速器，常规分割，200 cGy/次，6MV-X射线实施三维适形放疗(3D-CRT)，三维共面、多野照射。靶区处方剂量DT 6 000 cGy/6周。剂量参考点定义为靶区中心点，100%的等剂量曲线覆盖95%以上的PTV。PTV 的剂量均匀性为95%～107%。正常组织限量：全肺V20≤25%～30%，V30≤18%，心脏V50<50%，脊髓最大剂量<4 500 cGy，治疗计划经主治以上医师审核及验证后开始实施。为保证放疗精确性，患者每次放疗前空腹口服白开水250 ml，使胃腔充盈以保持与定位时一致。

治疗期间每周复查血常规、肝肾功能，若出现II度以上骨髓抑制给予重组人粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗。放疗后1个月行上腹部增强CT检查进行近期疗效评价，以后每3～6个月定期行相关影像学及内窥镜检查等以观察远期生存情况。

1.2.2 化疗药物: 同步组采用单药替吉奥胶囊(S-1)联合治疗，患者于放疗第1天开始口服替吉奥胶囊(商品名:维康达,山东新时代药业有限公司生产) ,根据体表面积确定初始剂量,体表面积<1.25 m2, 替吉奥 40 mg, 每天2次; 体表面积1.25～1.5 m2, 替吉奥50 mg,每天2次; 体表面积>1.5 m2, 替吉奥60 mg, 每天2次。分别于每天早饭后和晚饭后口服,连续服用14 d为1个周期, 停药1周后继续口服第2个周期，直至放疗结束。单放组患者治疗前后均未接受化疗在内的其他治疗。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 近期疗效评价： 在放疗结束后1个月开始进行近期疗效评价，按RECIST实体瘤疗效评定标准[4]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.2 近期不良反应： 急性放射性食管炎参照美国肿瘤放射治疗组(RTOG)急性放射损伤分级标准评价[5]。其他如放射线肺炎、血液学毒性及恶心呕吐等按照NCI-CTC 3.0标准评价[6]

1.3.3 远期疗效： 采用住院或门诊复查、电话的方式进行随访，评价以下指标：总生存率、无进展生存率。生存期是从治疗开始至死亡或末次随访的时间。无进展生存期指自治疗开始至肿瘤进展或末次随访的时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，各组间有效率及不良反应发生率的比较采用χ2检验。用Kaplan-Meier法推算生存率及无进展生存率，Long-rank法进行显著性检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗完成情况 同步组除1例74岁患者因放射性食管炎影响进食，体力差，同时合并肺部基础病未能完成全程放疗，实际放疗剂量5 600 cGy，将其余47例进行统计。其中完成化疗2周期替吉奥胶囊化疗者20例(80.0%)，完成1周期化疗患者5例(20.0%)。单放组全部完成放疗计划。

2.2 近期疗效 根据治疗结束后1～3个月复查CT及X线钡餐/胃镜结果，评价2组疗效。2组PR及ORR比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组患者近期疗效比较 [例(%)]

2.3 近期不良反应 近期不良反应主要为放射性损伤、骨髓抑制和消化道反应，2组均未发生IV级不良反应。放射性损伤主要表现为急性放射性食管炎和放射性肺炎，同步组放射性食管炎总发生率62.5%(15/24)，单放组放射性食管炎总发生率65.2%(15/23)；放射性肺炎方面，2组发生率分别为单放组47.8%(11/23)和同步组62.5%(15/24)，2组放射性损伤比较差异无统计学意义(P>0.05)。同步组患者出现白细胞、血红蛋白及血小板减少较单放组高，但差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组患者放疗过程中均出现恶心、呕吐等胃肠道反应，耐受性可，均未因此中断治疗。见表2。

表2 2组不良反应比较 (例)

2.4 远期疗效 从治疗开始随访至2013年12月，随访时间为11～48个月，中位时间22个月。全组失访2例，总随访率为95.7%(失访病例按失访事件记录为死亡)。经Kaplan-Meier法分析，同步组与单放组1、2年生存率分别为72.0%、40.0%和69.6%、39.1%，总生存率经过Long-rank检验差异无统计学意义(χ2=0.034，P=0.853)。2组1、2年无进展生存率分别为56.0%、24.0%和52.2%、21.7%，经过Long-rank检验，差异亦无统计学意义(χ2=0.071，P=0.790)。

3 讨 论

由于食管胃结合部癌特殊的解剖位置, 向上可侵及食管下段、向下侵及胃腔，容易引起梗阻、疼痛、出血等，且其在发病年龄、组织学类型及淋巴结转移方式上与胃癌、食管癌有所区别，故AGEJ是有别于胃癌、食管癌的独立临床概念[7，8]。临床发现AGEJ就诊时多为中晚期，即使是根治性手术，疗效亦差[9]，因此放疗成为中晚期食管胃结合部癌姑息治疗的主要手段，随着放疗技术的不断进步，3D-CRT的优势在食管胃结合部癌中也得到肯定[10，11]。国内外研究显示，放化疗同步治疗作用于肿瘤细胞周期的不同时相，具有相互协同、增敏作用，减少肿瘤细胞对治疗的抗拒，起到局部与全身兼顾控制肿瘤病灶的作用[12～16]，可提高中晚期胃食管结合部腺癌的疗效和生存率。然而同步放化疗的模式、放疗的剂量、最佳化疗药物的选择尚无金标准。

基于以上研究背景，我们选择新型口服氟尿嘧啶类抗癌药物——替吉奥胶囊进行同步放化疗尝试。该药物由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP) 和奥替拉西钾(OXO)组成，它在消化系统肿瘤治疗中的疗效和安全性已在国内外得到证实。日本临床肿瘤协会(JCOG)研究显示[17]，II及III期胃癌术后辅助替吉奥(S-1)化疗，患者3年生存率优于单纯手术组，建议S-1作为胃癌术后的标准治疗。Koizumi等[18]报道，替吉奥单药治疗晚期胃癌的中位总生存期为11.0个月，中位无进展生存期为4.0个月，缓解率为31%，提示晚期胃癌患者采用替吉奥单药治疗疗效较，患者耐受良好。国内学者崔艳慧等[19]研究表明，三维适形放疗联合替吉奥治疗局部晚期贲门腺癌安全有效，替吉奥组总有效率为 86.7%。本研究采用替吉奥单药联合三维适形放疗治疗中晚期食管胃结合部腺癌，结果显示：同步放化疗组的近期有效率(74.9%)，明显高于单放组(39.1%)，差异有统计学意义(P<0.05)，与国内外文献报道相一致[20，21]。本研究中同步组1、2年生存率和1、2年无进展生存率较单放组均有提高的趋势，但均未达到统计学差异，尚需进一步研究。

2组不良反应主要包括急性放射性食管炎和放射性肺炎、骨髓抑制、胃肠道反应4个方面。本研究中同步放化疗的急性反应可耐受，其主要急性反应是放射性食管炎，大多数为0～II级，是主要的非血液学毒性，经给予配置漱口液后可缓解，未中断治疗。血液学毒性方面，同步组骨髓抑制发生率较单放组高，每周至少监测血常规一次，并及时给予重组人粒细胞刺激因子升白细胞治疗，未引起严重后果。胃肠道反应主要表现为纳差、恶心、呕吐等，同步组发生率高于单放组，但基本可耐受。本研究2组患者放射性肺炎的发生率均比较低，未出现治疗相关性死亡。

综上所述，与单纯放疗相比，替吉奥胶囊同步三维适形放疗治疗中晚期胃食管结合部癌近期疗效肯定，不良反应可耐受，且服用方便，患者依从性好。由于本研究纳入病例数少，随访时间短，其远期生存情况及亚组获益人群仍有待进一步扩大样本研究。

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ClinicalobservationinthreedimensionalconformalradiotherapycombinedwithsynchronouschemotherapyofTijiaocapsuleforadvancedadenocarcinoma

GAOTong,WANGXiaoyan,ZHAOLixia,ZHANGJihong,FENGJingjian,TANLijun,GUOYan,WUXiaoliang.

DepartmentofOncology,TheFirstHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China

WANGXiaoyan,E-mail: 642903329@qq.com

ObjectiveTo investigate the effect and adverse reaction ofTijiaocapsules(S-1) capsule plus radiotherapy on advanced esophageal and gastric cancer in gastro-esophageal junction.Methods48 cases of advanced esophageal and gastric cancer were randomly divided into 2 groups: 25 cases in synchronous group and solo radiotherapy group of 23 cases respectively. Two groups were treated by 6MV X-ray three dimensional conformal radiotherapy, total dose of 6 000 cGy/6 weeks. Synchronous radiotherapy group first days with oral S-1,bid, 14 d for 1 courses, 7 d after stop taking S-1 to start the next cycles.ResultsExcept 1 case in synchronous group, the efficacy of synchronous group (ORR) was 74.9%, ORR of solo radiotherapy group was 39.1% respectively, the difference was statistically significant (χ2=4.801,P<0.05). 1st, 2nd year survival rates of synchronous group and solo radiotherapy group were 72.0%,40.0%，69.6% and 39.1% (χ2=0.034,P>0.05); 1st, 2nd years progression free survival rates of synchronous group and solo radiotherapy group were 56.0%,24.0%,52.2% and 21.7% (χ2=0.071,P>0.05), no statistical significance difference were found. Adverse reactions of the 2 groups mainly are radiation esophagitis, radiation pneumonitis and bone marrow suppression, synchronous group occurred frequently than radiotherapy group, but the difference was not statistically significant (P>0.05), patients showed good tolerance after symptomatic treatment.ConclusionThe S-1 combined with three dimensional conformal radiothe-rapy in treatment of advanced esophageal and gastric cancer were safety,effective,worthy of further study with larger sample.

Gastroesophageal junction carcinoma; Radiotherapy;Tijiaocapsule; Therapeutic effect; Adverse reaction

050011 石家庄市第一医院肿瘤五科

王晓燕,E-mail: 642903329@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.010

2014-03-14)