丙型肝炎病毒感染与妊娠的相互影响及传播

刘丽综述 王明民，焦淑贤审校

丙型肝炎病毒感染与妊娠的相互影响及传播

刘丽综述 王明民，焦淑贤审校

丙型肝炎病毒；感染；妊娠；孕妇；垂直传播

丙型肝炎病毒(HCV)感染的全球流行率是2%～3%，其中大部分是慢性感染[1]。世界上不同地区HCV的流行率是不同的，欧洲的流行率为1%，非洲流行率为5.3%。本文对孕妇HCV感染的流行情况，HCV与孕妇之间的相互影响，HCV母婴垂直传播及其预防措施等进行阐述如下。

1 HCV感染在孕妇中的流行情况

由于在孕妇中缺乏大量的筛查实验，因此很难估计孕妇HCV的流行率。不同国家和地区，孕妇中HCV感染的流行率会有所不同。我国孕妇抗-HCV抗体阳性率为0.52%～7.30%[2]，在沙特和也门孕妇中，HCV感染的流行率分别是0.7% 和 8.5%[3～5]，伊拉克孕妇HCV的流行率是3.21%[6]，埃及孕妇HCV感染的流行率为8.6%[7]，苏丹的流行率(0.6%)明显低于普通人群的流行率(2.2%～3.0%)[8]。尼罗河区域北部相对于南部流行率较高，北非地区利比亚孕妇的HCV感染流行率最低，其次是突尼斯、摩洛哥王国[9，10]。瑞士孕妇的大量样本结果显示，抗-HCV抗体血清学流行率是0.71%[11]，伦敦孕妇的HCV流行率是0.8%[12]，日本孕妇中HCV的感染率明显降低[13]。1990年5月—2004年11月，22 664份血清标本检测了抗-HCV抗体，通过对血液样本进行HCV筛查，输血后的女性感染率由14.8%降低到3.1%。没有输血的妇女，感染率由1.8%降低到0.3%。这种降低主要原因是卫生条件的提高，如使用一次性注射针头和针灸针。以前孕妇感染HCV的主要途径是输血，随着抗-HCV抗体在血液筛查的开展，静脉注射毒品成为孕妇感染HCV的主要途径[14]。

2 HCV感染对妊娠的影响

尽管HCV感染影响育龄期妇女，但关于慢性HCV感染对妊娠结果的影响的研究仍较少。美国华盛顿州2003—2005年出生登记中，包括HCV阳性的母亲506例，随机选择的HCV阴性的母亲2 022例，吸毒的HCV阴性的母亲1 439例，结果显示HCV阳性妇女早破膜几率高，婴儿更容易出现低体质量，孕龄较小，进入重症监护室治疗和辅助通气的几率高[15]。Rouabhia等[16]研究结果显示 2 型糖尿病和HCV感染有关，其机制可能是 HCV 加重了胰岛素抵抗或糖尿病导致抗感染能力降低。虽然机制还不是很清楚，但在HCV感染孕妇的胰腺中能够检测出 HCV，并且胰腺β细胞功能异常。Safir等[17]和Connell等[18]也报道了HCV感染的孕妇出现早产、胎膜早破、胎盘早剥、低体质量儿、胎儿先天性畸形、围产期胎儿死亡等的几率均明显增高。但是，此类研究有很多局限性，尤其是回顾性设计缺乏几个变量的相关性的联系，如烟草、乙醇或毒品的使用。1999年有学者报道HCV阳性的孕妇与HCV阴性的孕妇相比，妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)发生率明显升高。瑞典针对1973—2009年分娩的妇女的研究中，进一步证实ICP诊断前和诊断后，ICP与HCV之间呈明显的正相关[19]。ICP与HCV之间的联系还不是很清楚，尽管有好几种假设，如肝脏中硫酸化的孕激素转运缺陷；HCV下调肝脏ABC转运体即多种药物抵抗蛋白2(MRP2)，引起多种毒性物质转运障碍。此外，另一种解释是编码胆盐输出泵的ABCB11基因缺陷[20]。但是，也有很多研究没有发现慢性HCV感染与产科并发症风险度的增加有关。

3 妊娠对HCV感染的影响

4 HCV的垂直传播

在发达国家，母婴垂直传播(MTCT)是儿科HCV感染的首要原因。HCV感染的母亲(HIV阴性)引起HCV垂直传播的比例为3%～5%[27]。在77项前瞻性的研究中(每项研究至少包括10对母亲—婴儿)，抗-HCV阳性母亲引起垂直传播的比例是1.7%。如果母亲HCV-RNA阳性，此比例为4.3%[28]。刘奕等[29]研究中，10 843名孕妇，66.88%为HCV-RNA阳性者，HCV垂直传播率为17.48%；HCV-RNA阴性孕妇占33.21%，没有1例新生儿感染。HCV-RNA阳性的孕妇中，经阴道分娩组HCV母婴垂直传播率明显高于剖宫产组；而且高病毒载量的孕妇(HCV-RNA≥2.5×105拷贝/ml)垂直传播率高于非高病毒载量孕妇[30]。新生儿一旦确诊感染HCV，80%会出现慢性化，HCV感染也是儿童病死的一个重要原因。临床上，PCR技术对于诊断新生儿感染HCV的灵敏度要低于成人[31]。HCV核心抗原(HCVcAg)与HCV-RNA的检测结果高度一致，对HCV垂直传播有一定的诊断价值[32]。HCV母婴垂直传播中，至少1/3的婴儿是在子宫内感染，围产期感染率高达40%～50%，产后感染很少见[33]。婴儿出生后第1个24 h血清中检测到HCV-RNA表明可能是早期宫内感染造成的[34]。HCV在胎儿肝细胞内复制，病毒难以清除，持续出现抗-HCV阳性。分娩中，由于子宫强烈收缩，接触到感染母亲的阴道分泌物或血液，而引起产时感染，新生儿出生时可以检测到抗-HCV，而非宫内感染，可通过蛋白降解而转阴[35]。HCV阳性母亲的孩子诊断为围产期感染应符合以下条件：出生后第1年里，至少2次检测到HCV-RNA(每次至少间隔3个月)；和/或出生后18个月检测到HCV抗体[36]。

人们已经研究了大量有关引起垂直传播的危险因素。母亲羊膜腔穿刺、破膜时间延长、HCV病毒载量、HCV、HIV共同感染是主要的危险因素。实际上，引起围产期HCV传播的孕妇大部分是外周血HCV-RNA阳性的妇女，但是血浆HCV-RNA低于1×105拷贝/ml的母亲很少引起MTCT。能够引起MTCT和不能够引起MTCT的母亲血浆HCV-RNA水平有一段重叠。通常，母亲外周血单核细胞(PBMC)感染HCV，当分娩前破膜时间超过6 h，经阴道分娩时如果婴儿接触了HCV感染的血液，HCV垂直传播的几率会增高[37]。研究显示如果母亲合并感染HIV，HCV MTCT的几率会明显增加[15，26]。合并HIV感染增加HCV传播的机制还不清楚，可能与以下有关：HIV感染利于HCV进入PBMC并复制，成为HCV垂直传播的危险因素。PBMC可以作为病毒到新宿主靶细胞的中介，或产生包含HCV的外来体，进入胎儿血流引起垂直传播。另一种可能是HIV诱发的免疫抑制会干预母亲—胎儿接触面的HCV特异性内在的和/或激素和/或细胞介导的免疫。此外，HIV感染滋养层，导致胎盘屏障完整性的降低，引起HCV感染的细胞和/或病毒自由进入胎循环。HIV相关的胎膜炎性反应会引起胎盘小量出血，HCV通过出血处也可以感染胎儿[26]。有研究表明如果HCV感染的妇女妊娠前1年ALT水平增高，MTCT的几率会较高，提示母亲肝脏损伤是HCV MTCT的潜在危险因素[20]。大部分学者认为母乳喂养和分娩方式与HCV MTCT无关。刘奕等[29]认为针对HCV高病毒载量的孕妇，采取剖宫产术与经阴道分娩能明显降低母婴垂直传播率。王占英等[37]研究中，HCV-RNA阳性孕妇中16.7%的个体乳汁中检测阳性；18例接受HCV-RAN阳性母亲哺乳的婴儿除了2例出生时HCV-RNA阳性外，HCV-RNA均为阴性，这提示母乳喂养与HCV MTCT无关。但是，也有学者认为虽然无症状HCV感染的母亲母乳喂养是安全的，因为母乳中HCV含量很低。但是对于HCV-RNA水平较高的母亲，HCV可以通过破损的乳头或感染的母乳而感染婴儿，所以学者们不建议这些母亲哺乳。

尽管影响HCV传播的危险因素已经证实，但是还没有有效措施去干预预防。预防措施主要集中在：(1)识别和告知处于HCV感染高危状态的非感染者，防止她们感染HCV；(2)识别处于HCV感染的妇女，在妊娠前进行选择性治疗，防止造成HCV的再次传播。

5 慢性HCV感染的治疗

IFN-α和病毒唑联合治疗是HCV感染的标准治疗方法。病毒唑在妊娠期是禁忌的，可能产生致畸作用。病毒唑半衰期长，在妊娠前6个月不建议妇女使用。IFN-α是妊娠C类药物，妊娠期使用有限，尽管有文献报道IFN-α没有对胎儿产生明确的不良反应[38]，产后考虑到哺乳和照顾婴儿，抗病毒治疗也很受限。目前HCV感染治疗周期长、费用高、不良反应多，中西医联合治疗可以提高治疗效果，降低不良反应有待临床推广[39]。对于HCV感染的妇女应该在怀孕前进行选择性治疗，先治疗后怀孕会消除孕妇将HCV传播给婴儿。

6 展 望

人们对HCV与妊娠的相关性了解还甚少，对于HCV对妊娠的影响还缺乏规范化处理。虽然对HCV母婴垂直传播的相关危险因素有所认识，但是国内还缺乏HCV母婴垂直传播发病机制的大样本和多因素的研究资料。HCV垂直传播引起的产科风险和HIV引起的有一些相同之处。但是，不同于HIV，目前还缺乏预防HCV垂直传播的有效措施。随着人们对HCV垂直传播了解的逐步深入，以期找到更有效的预防措施。

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2014-03-13)