自拟柴郁寄生汤治疗肝郁肾虚型高泌乳素血症月经后期临床研究

张芸娜，金哲，睢丛璐，佟庆，徐翠，徐彩，林彤

论著·临床

自拟柴郁寄生汤治疗肝郁肾虚型高泌乳素血症月经后期临床研究

张芸娜，金哲，睢丛璐，佟庆，徐翠，徐彩，林彤

目的观察自拟柴郁寄生汤疏肝补肾调周疗法治疗肝郁肾虚型高泌乳素血症月经后期的临床疗效，并探讨其作用机制。方法将60例高泌乳素血症月经后期患者，随机分为治疗组(柴郁寄生汤)和对照组(溴隐亭)各30例。观察临床综合疗效、治疗前后中医证候改善情况、血中泌乳素(PRL)和相关性激素(E2、LH)水平，并进行疗效比较。结果与治疗前比较，2组治疗后各项积分均有改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组在改善月经周期及腰膝酸软、乳房胀痛、经行少腹胀痛等症状方面疗效明显优于对照组(P<0.05)，治疗组总证候积分指数为81.0%，对照组为33.0%。与治疗前比较，2组治疗后PRL、P、LH、E2水平均降低(P<0.05)，且治疗组在改善E2水平疗效明显优于对照组(P<0.05)，2组FSH水平治疗后与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组总有效率比较差异有统计学意义(86.7%vs.73.3%，P<0.05)。结论自拟柴郁寄生汤补肾疏肝调周疗法治疗高泌乳素血症安全、有效。

高泌乳素血症；月经后期；肝郁肾虚

高泌乳素血症 (HPRL) 是指各种原因导致外周血泌乳激素异常升高的一种下丘脑垂体疾病。HPRL能降低子宫内膜容受性，并可抑制卵巢功能，导致黄体功能不全、排卵障碍[1]，由此引起女性生殖障碍，发病率高达9%～17%[2]。临床以月经量少、月经后期、闭经、溢乳、不孕为特征。月经后期是指月经周期延后7 d以上，严重的可达2～3个月, 甚至6个月一行，亦有月经稀发之称。目前西医治疗HPRL主要依靠溴隐亭, 但该药不良反应大，停药后易复发[3]。鉴于HPRL需长期治疗且西医治疗易复发的特点，很多医师尝试应用中医理论进行辨证论治，取得了满意的疗效。中药临床治疗疗效显著，为进一步探讨中药对性激素的影响，探索中医药治疗新思路，现针对肝郁肾虚型高泌乳素血症月经后期，将自拟柴郁寄生汤疏肝补肾调周疗法及溴隐亭治疗进行临床疗效观察对比，并探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年1月—2013年8月北京中医药大学东方医院妇科门诊就诊的肝郁肾虚型高泌乳素血症月经后期患者60例，均符合《妇产科学》[4]高泌乳素血症诊断标准(全部病例泌乳素高于1.0 nmol/L)，并经B型超声、CT、MR检查未发现卵巢囊肿、脑垂体微腺瘤或腺体瘤、宫腔粘连；实验室检查血中性激素排除卵巢早衰、多囊卵巢综合征、甲状腺功能低下。中医肝郁肾虚型辨证标准参考国家技术监督局发布实施的 《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗部分》拟定：(1)腰膝酸软，头晕耳鸣，伴胸胁乳房胀痛；(2)情绪抑郁，善叹息；(3)经行少腹胀痛；(4)五心烦热，咽燥口干；(5)脉沉细无力或脉沉细而弦。凡具备以上(1)项及(2)～(5)中任何1项者即可以诊断。患者随机分为治疗组及对照组各30例：治疗组年龄20～36岁，中位年龄 28岁；病程6个月～10年，中位2.63年。对照组年龄21～35岁，中位年龄27岁，病程6个月～6年，中位2.35年。2组患者的年龄、病程经统计学处理差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。2组患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 治疗组内服自拟中药柴郁寄生汤(柴胡6 g，白芍15 g，泽兰10 g，杜仲10 g，桑寄生15 g，香附6 g，郁金6 g，当归10 g，甘草5 g，川断10 g)。由我院煎药房统一煎煮，于月经周期第5天开始，每天2袋，早晚分服，经期停用，1个月经周期为1个疗程，连服3个疗程。发现怀孕则停止服药。对照组口服甲磺酸溴隐停片(2.5 mg/片)。从小剂量开始，每次1.25 mg，每天1次，若无不良反应3 d后改为每天2次，以后即维持此剂量。1个月经周期为 1个疗程，连服3 个疗程，发现怀孕时则停止服药。

1.3 观察指标

1.3.1 血清性激素5项测定： 采用化学发光免疫分析法检测促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、孕酮(PP)等5项血清性激素，于治疗前后各查 1次(应用罗氏试剂盒)，取血时间为月经来潮第2～4天8∶00～10∶00。

1.3.2 治疗前后月经周期、主要临床症状及中医证候积分指数的改善情况： 根据各症状分级量化评定量表及评分标准评分，治疗前后各评分1次，中医症状、病情评分标准:参照《中药新药临床研究指导原则》[5]制定。

1.4 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]及《妇产科疾病诊断治愈标准》[6]制定。痊愈：血清PRL值降低至正常范围, 6个月后随访无复发者；月经周期恢复正常，维持2个月经周期以上；临床症状、体征消失或基本消失，证候积分疗效指数(N)>95%。显效：血清 PRL值明显下降至低于原值1/2, 但仍高于正常值；月经周期接近正常，持续2个月经周期以上；临床症状、体征明显改善，N=70%～95%。有效：血清PRL值下降至低于原值2/3但高于原值1/2, 仍高于正常值；月经后期者月经错后时间有所缩短，但月经周期未正常；临床症状、体征均有好转但未能持续3个月经周期，N=30%～69%。无效：血清 PRL值变化不大或反而升高,月经经量、周期无改善；临床症状、体征均无明显改善，甚或加重；N<30%。计算公式：N=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。总有效率=(痊愈+显效+有效)/病例数×100%。

2 结 果

2.1 中医证候改善情况 2组治疗前后各项积分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组在改善月经周期及腰膝酸软、乳房胀痛、经行少腹胀痛等症状方面疗效明显优于对照组(P<0.05)，治疗组N为81.0%，对照组为33.0%。见表1。

表1 2组治疗前后症状积分比较分)

注：与治疗前比较，*P<0.05; 与对照组治疗后比较，#P<0.05

表2 2组治疗前后性激素水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05; 与对照组治疗后比较，#P<0.05

2.2 血清性激素的比较 与治疗前比较，治疗组和对照组均可有效降低 PRL 水平(P<0.05)，治疗后2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后FSH与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。 2组治疗后PP、LH、E2与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，表明2组均能调节PP、LH、E2值水平。治疗后2组间比较PP、LH差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组在改善E2水平疗效明显优于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 月经后期改善疗效比较 2组治疗后总有效率比较，治疗组月经改善优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后月经后期改善比较 [例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨 论

PRL是由垂体前叶分泌的一种多肽激素。 PRL受下丘脑泌乳素释放因子和泌乳素释放抑制激素(PIH)双重调节，以PIH的抑制作用为主。下丘脑释放多巴胺抑制垂体分泌过多的PRL，而下丘脑分泌的促甲状腺激素释放5-羟色胺也可刺激PRL分泌。各种原因造成的下丘脑—垂体—性腺轴调节功能紊乱均可能打破上述平衡，则PRL升高导致HPRL。

HPRL可引起女性月经不调和生殖功能障碍，常伴有月经稀发、闭经、溢乳、不孕或乳房胀痛、乳房结块以及其他可能症状[7],是妇科的疑难重症之一。西医研究认为，HPRL对生殖内分泌影响机制之一是抑制卵巢功能。HPRL导致窦状卵泡FSH、LH、PRL受体数目降低，使产生足够孕激素的酶级联反应丧失，加速卵泡闭锁,并抑制FSH介导的粒层细胞芳香化酶活性，减少雌激素分泌，致黄体功能不全[8]。有实验证明高水平的PRL可直接抑制卵泡发育成熟和排卵，并降低卵子的质量[9]。HPRL抑制下丘脑—垂体功能，通过抑制下丘脑多巴胺(DA)的分泌，GnRH的合成和释放受到抑制，垂体的卵泡刺激素(FSH)分泌相对不足而卵泡发育迟缓，促黄体生成激素分泌减少，促性腺激素释放激素的脉冲式分泌不良，使E2的正反馈反应和LH诱导的排卵峰消失，导致排卵障碍。临床表现为月经失调、不孕等[10]。

HPRL病因比较复杂，是一种需要长期治疗且容易复发的疾病。目前西医临床仍主要以溴隐亭为主治疗HPRL，但停药后复发率仍较高是目前需要解决的问题[3]。2011年HPRL诊疗指南中把卡麦角林作为首选用药，但这方面的临床报告尚少[11]。其他治疗手段主要有中医、手术、放疗等，近年来也有医师尝试应用中医推拿理疗来治疗HPRL[12]。

中医药由于其不良反应小、愈后不易复发、远期疗效好等优点逐渐得到大众的认可。很多医师开始尝试运用中医理论，对HPRL进行辨证论治取得了满意疗效。中医典籍中无此病名，可根据其临床表现归于中医的“月经后期”“闭经”“不孕”“乳泣”等范畴。综合现代中医研究成果[13～15]，归纳HPRL往往为肾虚、肝郁、脾虚三者并存且相互影响，其病机主要是湿、痰、郁、瘀四方面，但以肝郁为主。HPRL主要与肝、脾、肾三脏功能失调有关。中医认为：“肝主冲任二脉”“肾藏精, 主生殖”,冲任二脉气血的来源依赖于先天之精及后天之精的化生和滋养,故肝气的条达,肾精的充足是保证月经、生殖的基本条件。本病与肝肾关系最为密切，本虚即肾虚，标实以肝郁化火为多见。肾藏精、肝藏血，精血相生，肝肾同源；肾精亏，则肝木失于濡养，疏泄失司，气血失调，所以，肾虚精亏，肝失条达，气血失和，瘀血内阻是高泌乳素血症的基本病因。其发病机制是肝郁及肾、肝肾精血亏虚，气血逆乱，血不循常道下注血海为月经，而随肝气上逆乳房为乳汁，即出现闭经溢乳。在此理论指导下针对肝郁肾虚型高泌乳素血症月经后期，本文提出疏肝补肾是治疗本病的要领，运用疏肝补肾调周法促进胞宫摄精、容物功能，自拟中药柴郁寄生汤，疏肝解郁，和血调经，使肾精得充，阴血得养，胞络气血调畅。方中柴胡、郁金疏肝解郁；桑寄生、杜仲补肝肾，养血而安胎；甘草调和诸药。诸药合用，共奏疏肝补肾之功。全方中肾阴肾阳同补,兼之补肝疏肝调冲,进而阴阳平衡,达到月经规律的目的。现代中医药理学研究提示,疏肝补肾治疗对女性生殖功能的调整是遵循脑—肾—冲任—胞宫这条轴线进行，相当于现代医学中的下丘脑—垂体—卵巢性腺轴的生理功能调节[16]，从而达到调节月经周期的目的。因此，本研究运用疏肝补肾法治疗肝郁肾虚型高泌乳血症月经后期，旨在通过观察疏肝补肾调周法与单纯溴隐亭西药治疗的差异性，探讨中药调整生殖内分泌的机制。

研究表明[17]，白芍味酸苦性微寒，归肝、脾经，具养血柔肝、敛阴、缓急止痛等功效。现代药理研究表明，其主要有效成分白芍总苷除具有抗炎、镇痛、抗应激和免疫调节等作用之外，对下丘脑—垂体—肾上腺轴的内分泌功能亦有明显影响。临床研究表明[18]，白芍与甘草合用能明显降低 PRL 的水平；疏肝解郁中药能直接作用于垂体前叶,刺激多巴胺受体, 抑制 PRL的分泌。研究证实[19，20]，补肾药具有调节内分泌作用，使得下丘脑分泌GnRH增多，同时垂体对GnRH敏感性升高。GnRH可抑制PRL的合成和释放，促进垂体LH和FSH的释放，进而调节卵巢性激素的合成和分泌，并可提高垂体对 LH-RH 的敏感性、卵巢对 LH 的反应性及卵巢受体的形成，提高HCG/LH受体功能，促使其分泌更多的 LH。疏肝补肾中药可通过调节下丘脑—垂体—卵巢性腺轴功能，促进卵泡发育和诱发排卵及促进黄体形成，提高血浆P、E2的水平，从而改善机体神经内分泌调节机制，调节月经周期。从研究结果可见，疏肝补肾柴郁寄生汤可对“肾—天癸—冲任—胞宫”生殖轴的环节进行调节，可从内源上改善卵巢功能，改善生殖内分泌水平，恢复下丘脑—垂体—卵巢性腺轴的功能，有效调节内分泌，改善临床症状。综上所述，自拟柴郁寄生汤疏肝补肾调周法是治疗肝郁肾虚型高泌乳素血症月经后期安全有效的方法，是调整月经周期、调节生殖内分泌疾病的一种有效途径。

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《疑难病杂志》编辑部

ResearchontheclinicaleffectofChaiyujishengdecoctionindealingwithhyperprolactinemiawithlatemenstruation

ZHANGYunna,JINZhe,SUIConglu,TONGQing,XUCui,XUCai,LINTong.

DepartmentofGynecology,DongfangHospitalAffiliatedofBeijingTraditionalChineseMedicineUniversity,Beijing100078,China

JINZhe,E-mail:jzhe0105@126.com

ObjectiveTo observe the effect ofChaiyujishengdecoction week therapy with soothing the liver and invigorating the kidney in the treatment of liver and kidney deficiency type hyperprolactinemia menstruation, and to explore its mechanism of action.Methods60 cases of hyperprolactinemia late menstruation patients, randomly divided into treatment group (Chaiyujishengdecoction) and control group (bromocriptine) with 30 cases in each group. To observe the clinical curative effect before and after treatment, TCM symptoms, blood prolactin (PRL) and the association between hormone (E2, LH), and compare the effects of the two therapy.ResultsCompared with before treatment, index scores of the 2 groups after treatment were improved, the difference was statistically significant (P<0.05); treatment group in improving the menstrual cycle and symptom, breast distending pain, menstrual distending pain in the lower abdomen and other symptoms are significantly better than the control group (P<0.05), the treatment group the total symptom score index was 81.0%, control group 33.0%. Compared with before treatment, the 2 groups after treatment PRL, P, LH, E2levels decreased (P<0.05), and the treatment group E2levels significantly better than the control group (P<0.05), there were no significant differences in FSH levels in the 2 groups before and after treatment (P>0.05). The 2 group total effectiveness have statistics significance (86.7% vs.73.3%,P<0.05).ConclusionIt demonstrated that theChaiyujishengdecoction week therapy with soothing the liver and invigorating the kidney in treatment of hyperprolactinemia is safe, effective.

Hyperprolactinemia; Late menstruation; Liver depression and kidney deficiency

北京中医药大学自主选题资助项目

100078 北京中医药大学东方医院妇科

金哲，E-mail: jzhe0105@126.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.022

2013-11-29)