高危型HPV感染宫颈病变治疗研究

刘春梅,陈锦云,桑晓梅,唐静, 郑玲(.泸州市人民医院妇产科,泸州 646000;2.重庆医科大学生物医学工程学院,重庆 40006)

·临床报道·

高危型HPV感染宫颈病变治疗研究

刘春梅1,陈锦云2*,桑晓梅1,唐静1, 郑玲1
(1.泸州市人民医院妇产科,泸州 646000;2.重庆医科大学生物医学工程学院,重庆 400016)

目的 通过使用高能聚焦超声和利普刀治疗高危型人乳头状瘤病毒(HPV)感染宫颈病变,比较其疗效和安全性,寻找治疗高危型HPV感染宫颈病变的有效措施。方法 将2010年5月～2012年1月确诊感染高危型HPV宫颈病变90例患者,随机分为聚焦超声治疗组、利普刀治疗组及对照组,随访并评价3组患者的HPV-DNA滴度变化和治疗效果。结果 治疗后6个月和12个月超声组、利普刀组与对照组比较,HPV降低时间短、转阴率高,差异有统计学意义(P<0.05)。超声组和利普刀组治愈率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。超声组、利普刀组与对照组治疗后6个月和12个月治愈率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。利普刀组2例复发,而超声组1例复发。结论 高能聚焦超声是治疗高危型HPV感染宫颈病变有效的方法,可用于临床治疗。

高能聚焦超声治疗；利普刀治疗；高危HPV感染

高危型人乳头状瘤病毒(HPV)持续感染与宫颈癌前病变和宫颈癌有着密切关系。随着高危型HPV和细胞学宫颈癌筛查开展,对高危型HPV持续感染宫颈病变患者是否需要治疗及如何有效治疗提出了需求,早期诊断和治疗宫颈高危型HPV持续感染对预防宫颈浸润癌的发生有重要意义。本研究旨在观察高能聚焦超声及利普刀对高危HPV感染宫颈病变的治疗和随访,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择在2010年5月～2012年1月确诊为宫颈高危型HPV感染[先检测高危型HPV感染阳性者,行第2代杂交捕获(HC-2)定量检测]患者共90例,其中单纯宫颈高危HPV感染66例,宫颈上皮内瘤样病变 (CIN)Ⅰ级24例,年龄22～53 岁,平均(33.98±13.83)岁。结合患者治疗意愿分成3组,统计各组年龄、初次性生活年龄、性伴侣数、孕产次、治疗前病毒滴度。

1.1.1 入选标准 1)性生活史3年以上女性,有明显临床症状和治疗要求的患者,检测属高危型HPV感染,采用HC-2试验法检测高危型HPV病毒载量,检测值>1,RLU/CO为阳性；2)宫颈液基薄层细胞学(TCT)、阴道镜、宫颈多点活检并行宫颈管搔刮术,经组织病理检查为单纯高危型HPV感染和/或CINⅠ(无宫颈癌变)；3)无生殖道急性炎症；4)近3个月内未经药物及其他物理治疗；5)患者充分知情同意,并具备随访条件；6)愿意接受高能聚焦超声或利普刀治疗者纳入实验组,愿意单纯接受随访观察者纳入对照组。

1.1.2 排除标准 1)宫颈癌及CINⅡ-Ⅲ；2)妊娠和哺乳期妇女；3)合并严重心血管、脑、肺及肝肾功能异常和内分泌系统等疾病；4)合并免疫系统疾病或服用免疫抑制药物等。

1.1.3 质量控制 对于取材和随访、细胞学和病理报告采取专人负责制,减少操作和阅片误差。

1.2 仪器与方法

1.2.1 超声组 采用重庆海扶技术有限公司研制的CZF型超声治疗仪。治疗参数设置为功率3.0～3.5 W,脉冲频率1 000 Hz,频率9.9 MHz。患者取膀胱截石位,常规消毒外阴、阴道、宫颈,暴露宫颈。宫旁阻滞麻醉后治疗头紧贴宫颈表面,以宫颈外口为中心1～2 mm/s的速度呈环形或放射形扫描,边缘超过鳞柱交界转化区2～3 mm,直至病变组织出现充血、水肿、明显萎缩为度。

1.2.2 利普刀组 采用美国ellman妇科利普刀,选择电切+电凝功率4～5 W,电凝功率为7～8 W,患者取截石位,常规消毒外阴、阴道和宫颈,暴露宫颈。宫旁阻滞麻醉后用复合碘液涂敷宫颈,明确病变范围,先行环形电凝宽度在转化区3～5 mm,再用三角形电极按顺时针方向电凝宫颈管组织深度约2 mm,创面予以球形电极电凝止血。

1.3 观察指标

1.3.1 不良反应评价 治疗后2、4 w随访,对治疗后出现的阴道排液量性状及持续时间、阴道出血量及持续时间进行评价。

1.3.2 随访 治疗后禁止性生活、盆浴及阴道冲洗3个月,观察阴道出血及排液,如阴道出血多于月经量则随诊。治疗后第1次月经干净后、术后3、6、12个月各随访1次。第1次月经干净后观察宫颈创面修复情况,以后每次随访均行宫颈细胞学、HC-2和阴道镜检查,必要时行宫颈活检和颈管诊刮。

1.3.3 病毒疗效评价 术后3、6、12个月高危HPV滴度检测。

1.3.4 宫颈治疗后疗效评价标准 1)治愈：术后6个月内,原有病灶完全消退或无细胞学异常；2)好转：病灶部分消退；3)无效：病灶未消退或细胞学持续异常；4)复发：已治愈患者随访6个月以上,HPV感染和/或病灶再次出现。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11.5软件进行数据分析,计量资料采用单因素方差分析检验,计数资料采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

3组年龄、初次性生活年龄、性伴侣数、妊娠和分娩次数比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 3组一般情况比较

2.2 病毒疗效评价

HPV感染为高危型HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56,3组治疗前HPV滴度差异无统计学意义(P>0.05)。超声组与利普刀组患者HPV病毒载量总体皆呈现下降趋势,与对照组各组间两两比较,差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。术后3、6、12个月超声组转阴率分别为21例(65.63%),24例(75.00%),26例(81.25%),均高于利普刀组。与对照组各组间两两比较,差异有统计学意义(P<0.05) (见表3)。

表2 3组治疗前后HPV滴度

与对照组比较,*P<0.05

表3 3组治疗后HPV转阴率

与对照组比较,*P<0.05

2.3 宫颈局部疗效评价

超声组患者术后6个月和12个月治愈率分别为78.13%(25/32)和81.25%(26/32),利普刀组患者术后6个月和12个月治愈率分别为73.33%(22/30)和70.00%(21/30),两组治愈率比较差异无统计学意义(P>0.05)。而与对照组各组间两两比较,差异有统计学意义(P<0.01)。随访观察术后12个月利普刀组2例复发,而超声组1例复发 (见表4)。

表4 3组治疗后宫颈局部疗效比较[n(%)]

与对照组比较,*P<0.01

2.4 超声组和利普刀组术后不良反应比较

两治疗组在治疗和随访期间均未发现明显不良反应,术后随访比较阴道流液量、出血量及腰骶部坠胀不适症状,超声组明显少于利普刀组。

3 讨论

目前认为高危型HPV的持续感染是宫颈癌前病变和宫颈癌的主要原因。高危型HPV持续感染平均8～24个月可发生宫颈癌前病变,8～12年可发展为浸润癌,对高危型HPV感染及宫颈癌前病变早发现、早治疗可有效阻断其发展成为宫颈癌。目前已分出100余种HPV DNA,其中30多种与宫颈感染和病变有关。根据其致病力的大小分为高危型和低危型两种,国际癌症研究协会对9个国家11次病例对照研究资料分析发现,高危型主要为HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等15种,主要导致宫颈癌前病变和宫颈癌的发生。

现在对HPV感染的治疗尚无特效方法,HPV治疗性疫苗还在研究中。75%女性在一生中可能感染HPV,但多数可以自身清除,平均感染时间8个月。通过机体自身免疫系统可使多数HPV病毒逐渐被清除,不发展为浸润癌,但部分高危型HPV可导致宫颈持续感染。研究[1]表明,CIN的发生与高危型HPV载量有关,病毒载量越高,CIN发生危险度越高。因此,早期诊断和治疗宫颈高危型HPV持续感染对预防宫颈浸润癌的发生至关重要。

2013年美国临床病理学家学会(ASCP)指南对细胞学阴性、HPV阳性的30岁以上女性进行HPV16/18基因分型检测,以发现细胞学结果正常中的上皮内瘤变高危人群。CINⅠ的逆转、持续及进展率分别为60%、30%及10%,由于进展慢,发展为浸润癌的机会很小。临床基本认为可不予治疗,但有发展的潜在危险,通过HPV-DNA检测可以帮助确定高风险患者,对临床决策有重要参考价值,既可避免过度治疗又可确切筛选高风险患者。本研究中纳入患者均为高危HPV感染患者,有单纯高危HPV感染无细胞学改变和高危型HPV感染CINⅠ。宫颈癌相关因素的年龄、初次性生活年龄、性伴侣数、妊娠和分娩次数比较,3组差异无统计学意义。

目前对于部分有明显临床症状(如白带增多、性生活后阴道出血等)的患者有治疗要求,临床上多采用物理方法治疗[2,3],主要包括冷冻、激光及利普刀等治疗。有研究[4-6]认为,聚焦超声可治疗宫颈持续高危HPV感染。聚焦超声具有良好的组织穿透性、定位性及能量沉积性,透过表层组织聚焦于特定深度的靶区,发生热效应、机械效应、空化效应及声化学反应等,使病变组织变性、促进组织重建。由于病变组织或增殖旺盛的组织对超声更敏感,故可选择性损伤病变组织细胞,由内而外消除整个病灶。聚焦超声治疗的有效距离为4 mm,宫颈上皮组织厚2.5 mm,采用聚焦超声治疗合并高危型HPV感染的宫颈疾病,在消除病灶的同时调节免疫机制,清除致癌因子[7,8]。本研究中超声组与利普刀组患者HPV病毒载量总体皆呈现下降趋势,超声组术后3、6、12月HPV病毒转阴率分别为21(65.63%)、24(75.00%)、26(81.25%),均高于利普刀组和对照组。

聚焦超声可使病变组织变性,促进组织重建和改善微循环,从而使病变组织恢复正常形态和功能,理论上有杀灭宫颈高危型HPV和治疗CIN的可行性。且国内[9,10]有关使用聚焦超声治疗宫颈HPV感染和CIN的报道,均取得了良好疗效。在本研究中,高能聚焦超声和利普刀治疗高危HPV感染和/或CINⅠ,两组患者术后6个月和12个月治愈率分别为超声组78.13%(25/32)、81.25%(26/32)和利普刀组73.33%(22/30)、70.00%(21/30),与对照组各组间两两比较,差异有统计学意义。术后随访发现阴道流液量、出血量及腰骶部坠胀不适症状,超声组明显少于利普刀组。采用聚焦超声治疗宫颈病变,显示了良好临床疗效,未发现明显不良反应,说明聚焦超声治疗安全、有效,且不影响宫颈弹性,宫颈基本形态恢复正常,宫颈管无缩窄和黏连形成,适宜于有生育要求的患者。

综上所述,聚焦超声用于高危型HPV感染治疗有良好疗效。高危型HPV感染宫颈病变早期干预具有临床应用价值,但对HPV感染的宫颈病变治疗尚处于积极探索中,疗效观察有待大样本资料及长期随访,本研究的样本量和随访时间有限,需做进一步研究。

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读者·编者·作者

论文“资料与方法”的表达方式与基本要求简介

根据论文的内容、研究目的，论文中“资料与方法”的表达方式是有差别的，从命名方法可区分为：资料与方法、材料与方法、对象与方法、实验与方法等等。对“资料(材料、对象、实验)与方法”的撰写基本要求：①应根据论文内容交待相关临床资料、材料、对象及/或基础实验；②说明样本量及代表性；③所用设备仪器情况；④设计方案、步骤及纳入与排除标准；⑤若为动物实验，应介绍动物情况、实验方法、观测项目及注意事项；⑥若涉及药物 试验、应用，应说明药物名称、成份、剂量、生产厂、出产日期、批号、型号、使用方法、作用及观测指标等；⑦介绍所采用的诊断、治疗、评价方法与标准；⑧正确选用统计学分析与处理方法。来稿中的常见缺陷有：资料、方法介绍不详；缺少对象选择标准；诊断、治疗、评价方法与标准介绍不详；缺少观察指标描述；动物模型与实验步骤介绍不清、不详；样本过小，随机分组说明不具体，未遵循齐同对比原则等。希作者撰稿时注意上述问题，以提高论文质量。

Treatment of the Cervical Disease with High-Risk Human Papillomavirus Infection

LIUChun-mei1,CHENJin-yun2*,SANGXiao-mei1,TANGJing1,ZHENGLin1

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology,LuzhouPeople'sHospital,Luzhou646000,China; 2.DepartmentofCollegeofBiomedicalEngineering,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Objective To compare the effectiveness and safety of focused ultrasound ( FU) verses Loop Electrosurgical Excision Procedure (LEEP) in the treatment of the cervical disease with high-risk human papillomavirus (HPV)infection. Methods 90 cases of the cervical disease with high-risk human papillomavirus infection between May 2010 and January 2012 were followed-up and evaluated the patient outcomes and HPV-DNA changes with the treatment by FU, by LEEP and the control groups. Results After 6 months and 12 months of treatment,the efficacy of the FU group or the LEEP group was significantly better than the control group (P<0.05), and the efficacy of the FU group was not significantly different from the LEEP group (P>0.05). In the LEEP group 2 patients relapsed, while in FU group 1 patients relapsed. The positive values of HPV in FU group were decreased more than the LEEP group, with the significant difference (P<0.05). Conclusion Foused ultrasonic therapy is a kind of safe and effective method for the treatment of the cervical disease with high-risk human papillomavirus infection.

Focused Ultrasound; Loop Electrosurgical Excision Procedure; High-Risk Human Papillomavirus Infection

陈锦云,E-mail：chenjinyun2006@126.com

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20140417.1410.001.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2014.02.023

R737.33

B