miR-21与结直肠癌的相关性研究进展

伍怡颖, 张仲林(成都医学院药理学教研室,成都 610083)

·综 述·

miR-21与结直肠癌的相关性研究进展

伍怡颖, 张仲林*
(成都医学院药理学教研室,成都 610083)

miR-21；结直肠癌；相关性

结直肠癌是严重危害人类健康的消化道恶性肿瘤,其发病率及病死率在癌症中排前3位。全球每年约有100多万人新发结直肠癌,约有50万人死于结直肠癌。近年来,随着经济发展,居民生活方式和饮食结构改变,我国结直肠癌发病率和病死率均呈上升趋势,现已高于世界平均水平。结直肠癌早期诊断率低、复发转移率高及缺乏有效治疗手段是导致患者高病死率的主要原因[1-3]。而寻找结直肠癌发病机制中的关键调控分子,是提高其临床诊治水平的关键。MicroRNAs(miRNAs)是新发现的一类内源性表达的小分子非编码单链RNA,通过与靶mRNA 3'UTR互补结合,在转录后水平调控蛋白编码基因,是肿瘤形成和转移的重要调节因子[4]。其中位于染色体脆性区域17q23.2的miR-21是人类基因组中最早发现的miRNAs之一,也是唯一在几乎所有人类恶性肿瘤中均表达上调的miRNAs[5,6]。研究[7]显示,miR-21在结直肠癌的发生、发展、转移、耐药等多种生物学行为中发挥着重要作用,提示miR-21很可能在结直肠癌早期诊断、临床治疗及预后评估中具有广阔的应用前景。本文通过检索近年来国内外miR-21与结直肠癌的相关研究文献,对miR-21在结直肠癌的发生、转移、预后、治疗及耐药等环节中的作用进行综述。

1 miR-21在结直肠癌中具有异常表达特性

近年来,随着分子生物学实验技术的发展,研究者们通过基因芯片、定量PCR及Northern杂交等方法进行研究,结果显示,miR-21在结直肠肿瘤中异常高表达,且发现在结直肠癌细胞系中miR-21的表达也较高。Schetter等[8]先后从美国及中国香港分别收集了84例及113例结直肠癌组织样本,利用基因芯片检测了两组肿瘤样本的miRNAs表达谱,发现miR-21在结直肠癌组织中高表达。近来Schee K等[9]利用qRT-PCR方法检测193例结直肠癌肿瘤组织中miR-21、miR-31、miR-92a、miR-101、miR-106a 及 miR-145等6种miRNAs的表达水平,结果发现miR-21在结直肠癌中表达升高最明显。同时随着循环miRNAs的发现及其在临床非创伤性检查中的应用,结直肠癌患者体液中miR-21的表达也受到研究者广泛关注。Toiyama等[10]分别检测了186例结直肠癌患者血清及肿瘤组织的miR-21表达量,包括64例切除术后患者以及43例晚期结直肠腺瘤患者,结果发现miR-21在结直肠癌及腺瘤患者血清中的高表达状态与肿瘤组织一致,且与肿瘤大小、远端转移及不良预后均呈正相关,在肿瘤切除术后其表达水平有所下降。Kanaan等[11]从结直肠癌组织中筛选出表达明显异常的miRNAs,再经血浆检测后发现miR-21是唯一在结直肠癌患者血浆中仍呈现出高度特异性及敏感性的miRNAs。另外,Wu等[12]发现在结直肠癌患者粪便中也存在miR-21的异常高表达,在肿瘤切除术后其表达有所降低,而在结直肠息肉患者粪便中miR-21表达并无异常。miR-21在结直肠癌的异常表达情况(见表1)提示,miR-21可作为结直肠癌临床诊断的生物标志分子,具有很好的应用前景。

2 miR-21与结直肠癌的发生、转移及预后的关系

结直肠癌是从结直肠腺瘤性息肉逐步发展起来的,然而并不是所有的息肉都会发展成癌。防止息肉发展为恶性肿瘤最好的方法就是准确判断出可能癌变的息肉,及早切除并给予治疗。Hogan等[13]发现miR-21、miR-31、miR-96、 miR-221、miR-191、miR-19a及miR-135b在结直肠腺瘤中表达明显升高。Yamamichi等[14]证实miR-21在结直肠癌前腺瘤就开始出现高表达,而在非致瘤性息肉中表达并无异常,提示在早期腺瘤中miR-21的表达升高预示癌症进程的开始,miR-21的表达随着肿瘤病程演进持续升高。伍怡颖等[15]以105例结直肠癌组织标本为对象,证实miR-21在肿瘤组织中的高表达与肿瘤的临床分期、分化、局部浸润、淋巴结转移及CEA水平高低呈正相关。另外发现,miR-21在血清中的高表达与结直肠肿瘤的远处脏器转移呈正相关[16]。由此可见,miR-21对癌基因的调控作用覆盖了结直肠癌发生、发展以及转移等病理过程。研究也发现,miR-21与肿瘤的临床分期、转移情况及结直肠癌患者的预后密切相关。Nugent等[17]发现,miR-21、miR-320、miR-498、miR-106a及miR-200c的异常表达均与结直肠癌患者无病存活率及总生存期有关。Faltejskova等[18]在结直肠癌组织中同样发现miR-21高表达与肿瘤恶性程度及患者较短存活期呈正相关。Schetter等[8]在结直肠癌异常表达的miRNAs中筛选发现,miR-21是唯一与较差存活率及不良治疗效果有关的miRNAs。Xia等[19]收集近年来关于miR-21的高表达与结直肠癌预后相关性的文献,筛选出1 174个病例数据,通过Meta分析发现miR-21的高表达与结直肠癌患者的不良预后有关。miR-21异常表达与结直肠癌发生发展的相关性(见表1)。综合上述研究数据提示,miR-21可作为结直肠癌临床诊断及预后评估的标志物。

表1 miR-21异常表达与结直肠癌临床的相关性

3 miR-21与结直肠癌的治疗及耐药

目前结直肠癌的治疗主要采用以手术切除为主,放化疗为辅的综合治疗模式；而术后高复发和转移率以及传统放化疗的巨大毒副作用都是导致患者死亡的主要原因。因此,现急需寻找针对性更强、敏感性更高的有效治疗靶点。miR-21很可能是其临床治疗的重要靶点,在基因治疗及新药开发中具有潜在价值。多项研究[21-23]显示,通过转染反义miR-21,降低结直肠癌细胞内miR-21表达,可明显抑制肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭以及血管生成等恶性生物学行为。同样,在以miR-21为靶点的药物研究[24,25]中发现,姜黄素可通过结合AP-1转录因子,抑制结直肠癌细胞内miR-21表达,升高抑癌基因PTEN、PDCD4表达水平,从而抑制肿瘤的生长、侵袭及转移,还可增强化疗药物的抗癌作用。此外,结直肠癌中miR-21的表达与肿瘤的化疗敏感性有关。Liu等[26]检测了42例术前接受FOLFOX4方案(奥沙利铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸钙)辅助化疗的结直肠癌患者肿瘤组织中miR-21的表达,并通过组织病理学方法比较化疗前后改变,结果发现,化疗敏感的患者肿瘤组织中miR-21的表达水平明显低于不敏感的患者。Yu等[27]通过体外细胞实验发现,miR-21在化疗耐药的结直肠癌细胞中表达明显升高,且抑制miR-21表达后能有效增加耐药细胞对5-氟尿嘧啶(5-FU)等化疗药物的敏感性。上述研究表明,miR-21不仅是监测和预测临床治疗效果的理想标准物,也是结直肠癌治疗的有效靶点。

4 miR-21调控靶基因及其对结直肠癌细胞的调控作用

为进一步认识miR-21在结直肠癌发生发展中的调控作用及机制,研究者将研究重点扩展到对其下游靶点以及信号通路的研究。Asangani等[22]利用荧光素酶报告检测系统在结直肠癌细胞中首次发现PDCD4为miR-21的靶基因。研究者将RKO细胞转染反义miR-21后,PDCD4蛋白表达升高,细胞侵袭性降低,鸡胚尿囊膜转移实验结果显示的血管浸润及肺转移减少,表明miR-21可能通过抑制PDCD4蛋白表达从而诱导结直肠癌肿瘤的侵袭转移。随后,Chang等[28]也在结直肠癌组织标本上证实了miR-21与PDCD4蛋白表达的负相关性。另外,有研究[29]证实,miR-21的表达升高伴随PDCD4的表达降低与炎性肠道疾病的癌变有关。Ferraro等[30]发现miR-21的高表达与结直肠癌细胞的上皮间质转化(EMT)有关。miR-21可通过调节Integrin-β4表达,影响结直肠癌细胞的迁移能力,且发现在结直肠癌肿瘤组织中, miR-21的表达升高伴Integrin-β4的表达降低与肿瘤转移有关。同样,Xiong等[23]在结直肠癌组织及细胞系中发现,miR-21与PTEN蛋白表达呈负相关,miR-21可通过抑制PTEN,诱导结直肠癌细胞凋亡,抑制细胞的增殖、周期转化、迁移及侵袭力。此外,研究[31,32]证实CCL20及RhoB均为miR-21在结直肠癌细胞中的调控靶点,与细胞的增殖、凋亡及侵袭力调节有关。由此可见,miR-21通过调控多靶点,调节结直肠癌细胞增殖、周期转化、凋亡及侵袭力,影响肿瘤的生长及转移。

综上,miR-21通过对靶基因的调控参与调节结直肠癌细胞的增殖、侵袭、转移和耐药。miR-21对结直肠癌的临床诊断、治疗及预后监测都有着非常重要的潜在价值。目前,对miR-21的生物学功能方面研究很多,但对其作用机制及治疗方面的应用研究仍较少。随着分子生物学深入研究,miR-21作为重要的调控因子必将在结直肠癌的诊断、治疗及预后评估中发挥重要作用,具有广阔的应用前景。

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成都医学院校基金(NO：CYZ13-005)

张仲林,E-mail：zhlzhang2007@163.com

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20140415.1048.005.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2014.02.033

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