奥美拉唑对利培酮和9-羟利培酮血药浓度影响的研究

巫艳芬 王玉梅 陈宝燕

奥美拉唑对利培酮和9-羟利培酮血药浓度影响的研究

巫艳芬 王玉梅 陈宝燕

目的 观察奥美拉唑对利培酮和9-羟利培酮血药浓度的影响。方法 20例精神分裂症合并胃溃疡患者, 给予利培酮联合奥美拉唑治疗1周。检测奥美拉唑治疗后利培酮以及9-羟利培酮血药浓度。结果 未使用奥美拉唑前, 利培酮与9-羟利培酮血药浓度为(29.25±7.82)μg/L；使用奥美拉唑后, 利培酮与9-羟利培酮血药浓度为(37.15±11.68)μg/L, 差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 奥美拉唑能够提高利培酮与9-羟利培酮血药浓度, 因此, 临床上治疗精神分裂症合并胃溃疡患者, 给予奥美拉唑联合利培酮治疗时, 应该监测患者利培酮与9-羟利培酮血药浓度, 及时对药物剂量进行调整。

奥美拉唑；利培酮；9-羟利培酮；血药浓度；影响

利培酮是临床常用的一种抗精神病药, 其在机体内代谢后, 能够生成与其有相似药理作用的9-羟利培酮。奥美拉唑则广泛应用于各种消化道溃疡, 属于质子泵抑制剂, 能够抑制胃酸的分泌［1］。利培酮与奥美拉唑的临床联合应用, 多用于一些精神分裂症合并胃溃疡患者。但是, 关于两药联用的相互作用以及药物浓度间的联系, 目前的研究尚较少。作者就奥美拉唑对利培酮和9-羟利培酮血药浓度影响进行了研究, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 临床纳入20例诊断为精神分裂症合并胃溃疡患者, 患者均为2013年1月~2014年3月间本院住院病例。患者临床诊断符合ICD-10精神分裂症以及胃溃疡诊断标准。纳入标准：①无严重心、脑血管疾病；②无酒精、药物滥用史；③未服用其他可能影响利培酮血药浓度的药物。研究病例中, 男10例, 女10例, 年龄21~55岁, 平均年龄(37.4±10.8)岁, 患者利培酮服用剂量3~6 mg/d, 平均利培酮服用剂量(4.6±0.8)mg/d, 利培酮服用时间2~11年, 平均利培酮服用时间(5.6±2.2)年。

1.2 服药方法 采用自身对照法进行研究, 所有入组患者的利培酮剂量稳定至少2周以上。患者每日清晨服用20 mg奥美拉唑胶囊, 时间为1周。分别在患者服用奥美拉唑胶囊前1 d与服用奥美拉唑胶囊第7天抽取肘静脉血5 ml。

1.3 溶液制备以及血清预处理 称取利培酮、9-羟利培酮以及区唑酮对照品各5 mg, 溶于5 ml甲醇中, 得到标准浓度储存液。用甲醇将利培酮、9-羟利培酮分别稀释到2.0、3.6、1.0、1.8、0.5、0.9、0.25、0.45、0.125、0.225、0.0625、0.1125、0.03125、0.05625 μg/ml系列标准混合液。用甲醇将区唑酮稀释到4 μg/ml的内标应用液。在10 ml离心管内加入1.0 ml血清, 同时加50 μl内标应用液, 充分混匀后加入2 mol/L氢氧化钠0.5 ml, 充分混匀后加入4 ml乙醚, 于漩涡混合器上充分混合2 min。在4000 r/min离心机中离心5 min, 将上层清液倒入10 ml离心管内, 加入1 mol/L盐酸0.2 ml, 于漩涡混合器上充分混合2 min, 在4000 r/min离心机中离心5 min,弃掉上层乙醚, 取下层水相, 在90℃水浴中用氮气吹干。残渣使用50 μl流动相溶解, 待进样。

1.4 实验仪器 美国Agilent高效液相色谱仪, 负压溶剂过滤器(天津Ellite公司), 涡旋混合仪(其林贝尔仪器制造有限公司), 分析天平(德国Sartorius公司), 低速离心机(上海安亭科学仪器厂)。

1.5 实验试剂 利培酮片(1 mg/片, 常州四药制药有限公司,国药准字H20050410)；奥美拉唑胶囊(20 mg/粒, 四川科伦药业股份有限公司, 国药准字H20065335)；利培酮对照品(美国Sigma公司产品, 含量≥99%)；9-羟利培酮对照品(美国Sigma公司产品, 含量≥99%)；区唑酮对照品(美国Sigma公司产品, 含量≥99%)；甲醇；乙腈。

1.6 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析处理。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示。血药浓度进行线性回归分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 标准曲线 取1.0 ml空白血清, 放置于10 ml离心管内。空白离心管内加入50 μl甲醇, 其他离心管分别加入“1.3”中稀释的利培酮、9-羟利培酮不同浓度标准混合液50 μl, 然后配置成利培酮、9-羟利培酮浓度为100、180、50、90、25、45、12.5、22.5、6.25、11.25、3.125、5.625 μg/L浓度的血清样品。以对照品峰高与内标峰高比值(Y)对血药浓度(X)进行线性回归分析, 结果显示：利培酮标准曲线方程为Y=40.529X+0.6995, r=0.9996, 9-羟利培酮标准曲线方程为Y=25.721X+0.3310, r=0.9997。

2.2 精密度与回收率试验 取“1.3”中对照品溶液各5份,分别计算利培酮、9-羟利培酮低、中、高浓度的日内日间变异值与方法回收率。结果显示, 利培酮日内RSD 1.2~6.6,日间RSD 3.7~10.2；9-羟利培酮日内RSD 1.2~3.9, 日间RSD 2.0~10.8。两者平均方法回收率在89%~100%之间, 见表1。2.3 两药合用前后利培酮与9-羟利培酮的血药浓度变化 奥美拉唑合用前与合用后的1周末, 利培酮、9-羟利培酮、利培酮与9-羟利培酮总血药浓度差异均有统计学意义(P＜0.05),见表2。

表1 精密度与回收率试验(n=5)

表2 两药合用前后利培酮与9-羟利培酮的血药浓度变化( x-±s, n=20)

3 讨论

本研究就奥美拉唑对利培酮以及活性代谢产物9-羟利培酮的血药浓度进行了研究, 结果显示, 奥美拉唑对利培酮以及活性代谢产物9-羟利培酮的血药浓度均有较大的影响,能够提高两者的血药浓度。目前, 药理研究显示［2,3］, 奥美拉唑属于CYP2C19、CYP3A4的底物, 药物80%由CYP2C19代谢, 而与CYP3A4酶的亲和力较低。此外, 奥美拉唑对CYP2D6具有一定的抑制作用, 是CYP2C19、CYP2C9等CYP同工酶的抑制剂, 也是CYP1A2以及CYP3A4的诱导剂。利培酮主要经由CYP2D6氧化代谢, 而CYP3A4也参与了其部分代谢过程。现在研究显示, CYP2D6具有遗传多态性,这可能是导致利培酮的血药浓度在体内存在较大个体差异的因素之一。此外, 研究结果还显示［4,5］, 奥美拉唑对CYP2D6的抑制以及对CYP3A4诱导作用, 共同造成了利培酮生物转化率的降低, 而利培酮与9-羟利培酮血药浓度均得到升高。同时推测9-羟利培酮的其他代谢途径可能也受到奥美拉唑的抑制。另外, 奥美拉唑与利培酮均由CYP3A4代谢, 产生竞争性抑制, 与酶亲和力较低的一方, 疗效可能受到较大的影响［6,7］。但是, 有关两者在体内相互作用以及生化机制的研究, 还有待研究的进一步深入［8］。

综上所述, 奥美拉唑能够提高利培酮与9-羟利培酮血药浓度, 因此, 临床上治疗精神分裂症合并胃溃疡患者,给予奥美拉唑联合利培酮治疗时, 应该监测患者利培酮与9-羟利培酮血药浓度, 及时对药物剂量进行调整。

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Influence study of omeprazole on blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone

WU Yan-fen, WANG Yu-mei, CHEN Bao-yan.
Department of Pharmacy, Shenzhen Longgang District Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shenzhen 518172, China

Objective To observe the influence of omeprazole on blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone.Methods A total of 20 schizophrenia with gastric ulcer cases were treated by risperidone combined with omeprazole for 1 week.Detections of blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone were made after the omeprazole treatment.Results Before application of omeprazole, blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone was (29.25±7.82) μg/L.After using omeprazole, blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone was (37.15±11.68) μg/L.The difference had statistical significance (P<0.05).Conclusion Omeprazole can increase the blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone, which should be monitored in the risperidone combined with omeprazole treatment of schizophrenia with gastric ulcer, and timely adjustment of drug dose is necessary.

Omeprazole; Risperidone; 9-hydroxy risperidone; Blood drug concentration; Influence

2014-07-18］

518172 深圳市龙岗区中医院药剂科