肾主生殖研究：肾阴阳平衡与机体雌雄激素的交叉代谢及其非线性动力学平衡

在前期的比较研究中，我们已经提出并讨论了在中医药学“肾主生殖”理论中潜含着的许多具有生殖生物学（reproductive biology）和分子生殖生物学（molecular reproductive biology）意义的新问题，这些问题有的是生殖生物学和分子生殖生物学目前正在关注和研究的，而有许多却是生殖生物学和分子生殖生物学尚未认知的［1-2］。初步的比较研究显示，中医药学“肾主生殖”理论的二次挖掘研究能够为生物学家发现新的生殖生物学机制、调控生殖功能、提高生殖的生物学质量以及某些生殖系统疾病的有效防治指示许多新的研究方向和领域。

生殖功能调控分子网络

生殖是生命之所以存在和生息的本质需要，所以，生命进化的自然选择机制不仅赋予了各种生命体不同的，然而却是十分完备的生殖（性）行为和功能，而且将生命的生殖（性）行为和功能与生命体的其他几乎所有的生命行为和功能以及天体的运行周期偶联起来［3］。在任何一个生命体内，都存在一个形成、决定和调控生命生殖（性）行为和功能的从基因到功能分子的复杂分子网络，这里，我们将这一网络称为生殖（性）行为调控分子网络（regulatory molecular networks for reproductive behavior，RMNRB）或生殖（性）功能调控分子网络（regulatory molecular networks for reproductive function，RMNRF）。这是一个对生命科学家们充满巨大研究诱惑力的分子网络，因为不仅生命衰老的动因就存在于这一网络中，而且有许多重大慢性疾病的发病动因也存在于这一网络中，而如果我们揭示了这一网络的运行规律，我们就能够找到源自根本的延缓生命衰老以及预防那些与这一网络运行失衡和细胞老化进程相关疾病的有效方法［1］。

虽然我们目前对于这一分子网络的组成和运行，特别是它的非线性生物热力学（non-linear biothermodynamics）和非线性动力学（nonlinear dynamics）运行机制和状态还知之甚少，但却知道性激素是该分子网络的重要成员，是影响和调控该生物分子网络的非线性生物热力学和动力学状态的重要因子。

性激素是一个庞大的分子家族，主要包括了雄激素（androgen）、雌激素（estrogen）和孕激素（progestagen）三类。从早期胚胎发育中的性别决定和性分化开始，性激素始终是影响和决定人类或其他各种生命体的生殖（性）行为及功能以及与其相偶联的其他生命行为及功能（例如早期胚胎发育［4-6］、生命衰老［8-11］、性别和脑分化［12-13］等），影响和决定许多疾病发生和发展［14］的一个重要的分子群（molecule clustering）。业已知道，性激素的这种影响和决定作用是通过三个生物学过程实现的，一是性激素在性腺和肾上腺从前体物质胆固醇（cholesterol）的合成和分泌及其在外周组织的生物转化；二是在血液循环中通过性激素结合球蛋白（SHBG）等蛋白质的转运；三是与几乎在所有细胞膜都有分布的性激素受体结合产生快、慢和极慢的生物学效应。在这三个生物学过程中，一种特别耐人寻味和富有生物学意义的现象是，在包括人类在内的生命体中，雄性激素和雌性激素在同一性别的个体中是交叉存在的，即男（雄）性体内既存在雄激素也存在雌激素，而女（雌）性体内既存在雌激素也存在雄激素，这无疑是自然选择赋予生命的一种用以保持生命性别及其与性别相连锁的生命行为平衡的极为巧妙的生物学机制。

雌雄激素交叉代谢及其非线性动力学平衡

雌雄激素交叉代谢（male and female hormone cross metabolism）主要包括性腺性激素的双相合成和分泌、肾上腺雄性激素的合成和分泌以及性激素在外周组织的生物转化三个代谢过程。

女（雌）性个体中的雌雄激素交叉代谢有三个重要环节，一是在卵巢中以睾酮为前体转化为雌二醇，这是生物进化的自然选择机制赋予女（雌）性在生物行为和社会行为更多地依赖男（雄）性的一个分子生理学机制；二是肾上腺中雄性激素脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）、硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosteronesulfate，DHEAS）和雄烯二酮（androstenedione，⊿4-A）的生物合成与分泌；三是肾上腺雄激素在外周组织（例如头发毛囊、皮脂腺、前列腺和外生殖器官等）中的生物转化，包括DHEA、DHEAS和⊿4-A转化为睾酮和5α-二氢睾酮（5αdihydrotestosterone，DHT）以及DHEA转化为⊿4-A。在成年女性，肾上腺自身合成的⊿4-A和在外周组织发生的由DHEA向⊿4-A的生物转化是雄激素持续的主要来源。有研究表明，在月经周期的不同时相，其产生肾上腺雄激素的器官有所不同，卵泡期（follicular phase）大约2/3的睾酮和50%的二氢睾酮产生于肾上腺，而月经中期则主要产生于卵巢［15］，这一结果提示肾上腺雄激素合成和分泌障碍可能参与了月经周期的调控，并且是非常重要的调控因子，不过这方面的研究还比较少。有关女性雌雄激素交叉代谢障碍而引发的临床疾病包括功能性雄激素增多症（hyperandrogenism）、多囊卵巢综合症（PCOS）、囊肿性痤疮（cystic acne）、多毛症（hirsutism）、男型秃头（maletype baldness）、低排卵症（oligoovulation）、显性男性化（frank virilization）和异性性早熟（heterosexual precocious puberty）［16］等。此外，一个特别值得关注的现象是女性妊娠期雄激素的代谢。研究表明，在妊娠期间，无论是母体，还是羊水以及胎儿体内，都有一个特别的雄激素环境［17］。尽管这一雄激素环境存在的生物学意义还不甚清楚，但我们相信这是机体在早期发育阶段就开始建立和维持性激素及其相关生物学行为及功能平衡机制的一个重要组成部分。为了防止妊娠期雄激素过多而导致母体和胎儿男性化倾向，机体有一套完整的分子保护机制，这包括了血循环中SHBG升高以结合更多的雄激素、在性激素受体上孕酮与雄激素的竞争性结合、在靶组织中孕酮竞争雄激素活性和胎盘中雄激素的芳香化等。

与女（雌）性一样，男（雄）性性腺同样有少量雌激素的合成和分泌，而肾上腺雄激素在外周组织（例如脂肪、肝、骨骼肌、下丘脑和毛囊等）经芳香化转化为雌激素则是男性体内雌激素的主要来源。有研究表明，在一个成年的男性，正常的性激素环境是雄激素大约是雌激素的100倍，而每天的血循环中大约有45 μg的雌二醇（E2）和66 μg的雌酮（E1），这其中只有15%的雌二醇是通过睾丸合成分泌的，其余85%的E2和E1均来自睾酮和雄烯二酮在多种外周组织（睾丸、前列腺、肝脏、心脏、大脑、骨骼肌、毛囊、乳房以及脂肪组织等）的生物转化（芳香化），这种生物转化受到性腺和多种外周组织中的芳香化酶（aromatase）活性以及编码该酶的CYP19基因以及多种来自神经-内分泌系统分子信号的调控，从而维持男性体内的雌雄激素处于非线性动力学平衡状态，这一平衡状态有广泛的生理学意义［18］。不断积累的大量研究表明，这一平衡状态会随着年龄或体重的增长被打破，使男性体内的性激素环境水平发生显著的变化，这一变化可形成显著的病理学后果，例如骨质流失、碳水化合物和脂肪代谢障碍而发生代谢性疾病、形成良性前列腺增生（benign prostatic hypertrophy，BPH）甚或前列腺癌、形成乳腺发育甚至发生乳腺癌［18］。还有研究表明，男性体内的雌雄激素平衡对于维持正常的精子发生和生育力是必须的，过度的雌激素暴露可导致男性胎儿发育异常。

可见，无论男（雄）性和女（雌）性，其体内的雌雄激素交叉代谢及其平衡具有至关重要的生理学和病理学意义。日益增多的研究提示，基于来自生殖功能调控分子网络的调控，使机体循环血液中的雌雄激素浓度比值（male sex hormone/female sex hormone，MSH/FSH）得以恒定并处于一种非线性动力学平衡状态。这一状态既是维持机体整体分子代谢平衡的一个重要的非线性动力学机制，同时也是能够反映机体整体分子代谢平衡的一个非线性动力学指标，特别的，还有可能是决定机体生殖（性）行为及其相关生物及社会行为模式的生物学基础。可以想象，不同的个体有不同的MSH/FSH平衡模式（MSH/FSH balance pattern）及其非线性动力学状态（MSH/FSH non-linear dynamics state），这决定了不同个体特有的生殖（性）行为及其相关的生物和社会行为模式（例如个性特征）。机体的生殖（性）行为及其相关社会和生物行为具有多态性，这种模式及多态性是在早期胚胎发育阶段形成的，并且与MSH/FSH非线性动力学状态的多态性相对应，由MSH/FSH非线性动力学状态所决定。有关MSH/FSH的非线性动力学研究将有望用于许多相关疾病或机体健康状态的分子诊断，作为筛选和判断治疗这类疾病的药物或方法有效性的一个极有用的药理学指标，同时还可能是研究人类生殖（性）行为及其相关生物及社会行为形成和发展的分子机制的一个有用模型。

肾阴阳平衡与雌雄激素交叉代谢的非线性动力学平衡

按照中医药学理论，机体的生殖行为及功能为肾所主，而肾主生殖功能的基础是肾的阴阳平衡，且肾作为“先天之本”，其主生殖的功能是和其他脏腑的功能按照“五行生克”机制偶联在一起的，就如现代生物医学所认知的生命进化建立了“生命的生殖（性）行为及功能与其他几乎所有的生命行为及功能相偶联”的机制一样。

此前，我们曾从一般性的意义上讨论了中医药学阴阳平衡理论所具有的非线性生物热力学和非线性动力学特征［3］。由此，这里我们就能顺理成章地提出一个值得深入研究和讨论的假说，即中医药学肾阴阳平衡与机体内雌雄激素交叉代谢及其非线性动力学平衡相联系。认识到并提出这一问题是有意义的，一方面，这为揭示中医药学关于肾阴阳平衡理论的现代生物医学本质，从而为在两者之间建立有趣的联系提供了一个新的研究视角，而更为有意义的是，从这一联系出发，能引导我们发现许多更新的关于生命生殖的知识和理论以及认识和调控生殖（性）行为及功能的方法；另一方面，也为人们深入研究生命雌雄激素交叉代谢及其非线性生物动力学平衡状态，特别是据此进行生殖（性）行为及功能调控研究及实践提供了一种概略性综合分析方法（comprehensive analysis of compendium，CAC）。因为在分子水平的研究日益表明，生命的雌雄激素交叉代谢及其调控是由一个由众多生物活性分子组成的生物分子网络机制完成的，而对处于非线性动力学运行中的生物分子网络，我们常常很难确定其中的某个分子始终确定性地在做什么，而只能了解其在哪个时间或时刻确定性地在做什么，也很难确定对于网络所承担的功能而言究竟哪个分子是必要的或不必要的，分子网络的运行具有显著的随机性和随机动力学（stochastic dynamics）特征［19］，对此，传统的分析方法常常显得无能为力，而概略性综合分析方法（CAC）则是最有效的方法，而当我们把肾阴阳平衡与机体内雌雄激素的交叉代谢及其非线性动力学平衡状态联系起来的时候，我们即可以发现，中医药学关于肾主生殖功能中的肾阴阳平衡理论以及由此形成的一系列补肾治则就是一种概略性综合分析理论和方法，具有特别重要的挖掘研究意义和价值。

基于雌雄激素交叉代谢及其非线性动力学平衡的补肾法则研究

以上，我们提出了“中医药学肾阴阳平衡与机体内雌雄激素交叉代谢及其非线性动力学平衡相联系”的假说，由此即可以显示出“补肾治则”研究的一个新的方向和领域，即基于雌雄激素交叉代谢及其非线性动力学平衡的药理学研究，或者说，机体的雌雄激素交叉代谢及其非线性动力学平衡可以作为揭示和重新诠释中医药学补肾治则药理学作用的一个分子代谢模型，利用这一模型，基于中医药学肾阴阳平衡理论及其补肾治则，相信药物科学家们在未来将能发现许多可有效维持机体的雌雄激素交叉代谢及其非线性动力学平衡，从而预防由此而发生的诸多疾病的药物或食品，也能够找到基于早期发育修饰机体雌雄激素交叉代谢，从而改善和提升后来机体的生殖（性）行为及其相关生物和社会行为的药理学方法。显然，这是一个充满挑战，又极具诱惑力的研究领域。

［1］冯前进，刘润兰.生殖营养学：延缓生殖功能衰老的一个有效途径［J］.山西中医学院学报，2009，10（5）：68.

［2］冯前进，刘润兰.肾主生殖：肾能合成和分泌调节生殖功能的活性物质吗?［J］.山西中医学院学报，2009，10（2）：43.

［3］冯前进，刘润兰.天体生物学：“天人相应”信号的非线性动力学成像［J］.山西中医学院学报，2009，10（3）：62.

［4］陈悦洲，李建华，郑行.激素与早期胚胎发育.生殖与避孕［J］.2007，27（3）：209-212.

［5］翟向红，孟珂.GM-CSF及性激素水平对卵泡和早期胚胎发育的影响［J］.齐鲁医学杂志，2006，21（3）：201-203.

［6］Mishra S，Lei Z M，Rao ChV.A novel role of luteinizing hormone in the embryo development in cocultures［J］.Biol Reprod，2003，68（4）：1455-1462.

［7］Luciano Martini.Encyclopedia of endocrine diseases：male reproduction［M］∥David A.Gruenewald，aging and the male reproductive system.影印本.北京：科学出版社，2008：6.

［8］Anonymous.Report of national institute on aging advisory panel on testosterone replacement in men［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86（10）：4611-4614.

［9］Klee G G，Heser D W.Techniques to measure testosterone in the elderly［J］.Mayo Clin Proc，2000，75（Suppl）：19-25.

［10］Matsumoto A M.Andropause：clinical implications of the decline in serum testosterone levels with aging in men［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2002，57（2）：76-99.

［11］Vermeulen A.Androgen replacement therapy in the aging male-a critical evaluation［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86（6）：2380-2390.

［12］Luciano Martini.Encyclopedia of endocrine diseases：male reproduction［M］∥David A.Gruenewald，aging and the male reproductive system.影印本.北京：科学出版社，2008：38-43.

［13］Arnold A P.Sexual differentiation of the zebra finch song system：positive evidence，negative evidence，null hypotheses，and a paradigm shift［J］.J Neurobiol，1997，33（11）：572-584.

［14］吴赛珠.性激素平衡紊乱与疾病［M］.北京：人民军医出版社，2005.

［15］Luciano Martini.Encyclopedia of endocrine diseases：male reproduction［M］∥David A.Gruenewald，aging and the male reproductive system.影印本.北京：科学出版社，2008：1-5.

［16］Luciano Martini.Encyclopedia of endocrine diseases：female reproduction［M］.Eliahu Levitas，Aviva Levitas and ArieKoifman，hyperandrogenism，functional.影印本.北京：科学出版社，2008：126-129.

［17］Luciano Martini.Encyclopedia of endocrine diseases：male reproduction［M］∥David A.Gruenewald，aging and the male reproductive system.影印本.北京：科学出版社，2008：130-135.

［18］Luciano Martini.Encyclopedia of endocrine diseases：male reproduction［M］∥David A.Gruenewald，aging and the male reproductive system.影印本.北京：科学出版社，2008：96-101.

［19］周天寿.生物系统的随机动力学［M］.北京：科学出版社，2009.