不同剂量盐酸替罗非班联合PCI治疗老年急性冠脉综合征合并糖尿病患者的有效性与安全性

寇 玲 傅思惟 刘建根 慕 博 李淑梅

(吉林大学第二医院心内科,吉林 长春 130041)

急性冠脉综合征(ACS)是严重威胁人类生命的疾病，具有高发病率，高致残及致死率的特点。近年来，大量研究表明抗栓治疗联合冠状动脉内介入治疗(PCI)能显著改善ACS患者心功能及预后〔1〕。尤其是对于糖尿病(DM)患者，往往合并有高血压、肥胖、脂质代谢紊乱以及血小板活性增强、纤溶活性抑制等因素，有可能触发PCI术中冠状动脉炎症过程，最终导致血栓事件的爆发。所以ACS合并DM患者更是应该充分的抗凝抗血小板治疗。盐酸替罗非班抑制纤维蛋白原与激活的血小板结合，阻断血小板聚集的最终途径，从而阻止了由于动脉粥样硬化性斑块破裂而引起的急性血栓形成〔2〕。但是临床发现，使用盐酸替罗非班往往发生较高比例的出血并发症，而且ACS合并DM行PCI治疗的老年患者应用盐酸替罗非班的剂量、临床疗效及安全性评价鲜有报道。本研究拟探讨老年ACS合并DM患者应用盐酸替罗非班的最佳剂量。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2011年10月至2013年8月于本院住院的ACS合并DM患者126例，其中男73例，女53例；年龄65～75岁；发病至就诊时间30 min～12 h；非ST段抬高型心肌梗死56例，ST段抬高型心肌梗死70例；合并高血压42例，高胆固醇血症58例，有吸烟史38例。

1.2入选标准及排除标准 依据2007年心肌梗死诊断标准〔3〕，符合典型症状出现6 h后肌钙蛋白≥正常上限3倍或肌酸激酶同工酶≥正常上限2倍，以及以下其他任意1条：(1)入院前12 h内出现持续或反复发作的缺血性胸痛症状。(2)具有以下1条心电图改变： 新出现的左束支阻滞；在2个相邻导联新出现的ST段抬高〔V2～V3导联上男性≥0.2 mV或女性≥0.15 mV和(或)其他导联≥0.1 mV〕；在2个相邻导联新出现的ST段水平样或下垂型压低≥0.05 mV和(或)在2个相邻的R波为主的或R/S比值>1的导联上新出现的T波倒置≥0.1 mV；出现病理性Q波。(3)心脏彩超发现新的节段性室壁运动异常。DM：符合 1999年我国糖尿病学会的诊断标准。排除标准：(1)心源性休克；(2)对阿司匹林、 氯吡格雷、 普通肝素、低分子肝素及替罗非班过敏者；(3)血清肌酐水平>177 μmol/L的肾衰竭者；(4)既往有出血性脑卒中、 蛛网膜下腔出血史者；(5)2个月内有严重创伤或手术史；(6)6个月内有颅脑或脊柱手术史者；(7)出血性疾病，中、重度贫血或血小板计数<100×109/L者；(8)半年内接受过PCI或冠状动脉搭桥手术者；(9)恶性肿瘤患者；(10)近期有明确活动性消化性溃疡者及有上消化道穿孔史者。

1.3分组 依据是否接受替罗非班治疗，将126例患者分为低分子肝素治疗组40例(肝素组)，低分子肝素联合半量替罗非班组44例(半量组)，低分子肝素联合全量替罗非班组42例(全量组)，三组性别、年龄、体重指数、冠心病危险因素、发病至入院PCI时间等一般资料比较无统差异(P>0.05)。见表1。

表1 三组患者基本临床资料比较

1.4方法 三组患者入院后给予阿司匹林、氯吡格雷300 mg顿服，然后给予阿司匹林肠溶片100 mg/d、氯吡格雷片75 mg/d 口服，并根据病情给予他汀类、 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂等治疗。肝素组：低分子肝素钙(河北常山生化药业股份有限公司，国药准字H20063910,0.4 ml：4 100 U),4 100 U,皮下注射，1次/12 h,连用5～7 d。半量组：急诊PCI前或PCI过程中给予盐酸替罗非班(艾卡特，DSM Pharmaceuticals Inc.1428985,50 ml:12.5 mg)负荷量10 μg/kg静脉注射并以0.075 μg·kg-1·min-1静脉持续泵注48 h，之后加用低分子肝素钙皮下注射5～7 d。全量组：急诊PCI前或PCI过程中给予盐酸替罗非班(艾卡特)负荷量10 μg/kg静脉注射并以0.15 μg·kg-1·min-1静脉持续泵注48 h，之后加用低分子肝素钙皮下注射5～7 d。

1.5观察指标及判定标准 (1)出血事件；(2)血小板减少发生率：分别于治疗后、24、48 h检测三组血小板计数，血小板减少定义为血小板计数<100×109/L；(3)住院期间及术后主要心脏不良事件(MACE)发生率：包括恶性心律失常、严重心衰、再梗死、再次靶血管重建及心源性死亡。

1.6统计学处理 应用SPSS13.0软件进行分析，计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验。

2 结 果

2.1三组血小板减少及出血事件发生率比较 三组血小板减少发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；均未发生大量出血，微量出血表现为少量痰中带血，牙龈、 穿刺处等皮肤黏膜出血；全量组少量出血1例为股动脉穿刺处血肿患者；全量组出血事件发生率高于肝素、半量组(P<0.05)；肝素、半量组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2三组住院期间及术后6个月MACE发生率比较 半量、全量组MACE发生率低于肝素组(P<0.05)，半量、全量组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 三组血小板计数减少及出血事件发生率比较〔n(%)〕

表3 三组患者术后及术后6个月随访情况比较

3 讨 论

ACS发病的机制主要是不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块存在，斑块破裂导致血栓形成，STEMI时冠状动脉往往急性完全闭塞，需行急诊PCI术或溶栓治疗，以期早期、充分、持续地开通罪犯血管，使心肌恢复血液灌注，挽救濒临死亡的心肌细胞。ACS的病理生理基础是不稳定性板块破裂，继发急性血栓形成，造成冠状动脉完全或不完全闭塞，从而导致心肌细胞缺血坏死。其中血小板的激活在ACS的病理生理过程中扮演着十分重要的角色，因此抗血小板治疗是治疗ACS的基础。急性ST段抬高型ACS时，冠状动脉常由富含血小板的白色血栓造成管腔不完全闭塞。血小板聚集是凝血系统激活，血栓形成的前提和核心，因此抗血小板治疗是ACS的首要治疗措施并贯穿始终。对于DM患者来说，早期、充分、完全的抗血小板治疗更加重要。因为DM是一种全身性代谢紊乱性疾病，容易引起冠心病这一事实已被国内外学者所公认。DM是冠心病的等危症，是急性冠状动脉事件的独立危险因素〔4〕。研究显示不伴有心梗的DM患者与不伴有DM的心梗患者有相同的死亡风险，而伴有DM的心梗患者在8年内有近50%的患者死亡，其主要原因为DM患者存在血小板功能异常、血小板的聚集性和黏附性增强。长期高血糖状态可改变血小板的形态和结构，使血小板非常脆弱，在内皮受损处易于激活，同时又破坏血管内皮，使其抗凝功能降低〔5〕。另外DM患者往往合并有血脂代谢紊乱，高血压、肥胖以及血液中纤溶活性受到抑制等因素，而上述因素都有可能促发PCI术中冠状动脉炎症过程最终导致血栓事件的爆发〔6〕。因此DM合并ACS需要加强抗血小板治疗。盐酸替罗非班是一种非肽类血小板膜糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 受体的可逆性拮抗剂，可以特异性地与血小板表面受体结合，阻断血小板的黏附、聚集，从而降低ACS合并DM患者的急性冠脉事件〔7〕。但是随着盐酸替罗非班的使用往往伴随有较高比例出血并发症的发生，尤其对于老年患者。因为他们往往由于高龄、动脉粥样硬化、高血压、肾功能不全等危险因素导致出血事件发生率较高，有时严重的出血并发症直接导致了患者死亡，因此对于ACS合并DM且行PCI术的老年患者存在着发生血栓栓塞及出血并发症的双重风险，所以合理地选择抗栓治疗尤为重要。

综合ACS合并DM且行PCI治疗的老年患者早期应用盐酸替罗非班且半量维持有效且安全。但由于样本量较小，此结论仍需大规模临床研究进一步验证。

4 参考文献

1田 磊，米树华，戴文龙，等.替罗非班用于老年急性冠状动脉综合症患者经皮介入治疗临床观察〔J〕.中华实用诊断与治疗杂志，2009;23(8)：747-9.

2Centurión OA.Actual role of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors as adjunctive pharmcological therapy to primary angioplasty in acute myocardial infarction:in the light of recent randomized trials and observational studies with bivalirudin〔J〕.Open Cardiovasc Med J,2010;4:135-45.

3Thygesen K,Alpert JS,White HD,etal.Universal definition of myocardial infarction〔J〕.J Am Coll Cardiol,2007;50(22):2173-95.

4Kearney D，Byrne A，Crean P，etal.Optimal suppression of thromboxane A2 for formation by aspirin during percutaneous transluminal coronary angioplasty:no additional effect of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004;43 (4):532-5.

5胡大一，王长华，许玉韵.糖尿病与心血管疾病〔M〕.北京:人民军医出版社，2005:169-77.

6Azar RR，Badaoui G，Sarkis A，etal．Effect of high bolus dose tirofiban on the inflammatory response following percutaneous coronary intervention〔J〕.Clin Cardiol，2010;33(1):E14-9.

7李芝峰，李 杰，袁正强，等.PCI 联合替罗非班治疗糖尿病急性非ST段抬高性心肌梗死的疗效评价〔J〕.医药论坛杂志，2008;29 (17):37-40.