老年早期糖尿病肾病患者血清胱抑素C与氧化应激的相关性

何 煜 张 琰 廖婷婷 龚 俊 罗韦峰 夏 宁

(柳州医学高等专科学校第一附属医院内分泌科，广西 柳州 545002)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病的重要微血管并发症，近年来氧化应激微炎症学说成为其发病机制热点之一，糖尿病状态下多元醇代谢通路激活，机体氧化应激增加，机体抗氧化能力下降，故而改善患者的氧化应激微炎症状态可以延缓糖尿病肾病(DN)的发生发展。血清胱抑素C (CysC)是反映肾小球滤过率的理想内源性标志物，本研究检测2型糖尿病(T2DM)患血清CysC、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)、超氧化物歧化酶(SOD)含量，探讨血清CysC水平与早期DN患者氧化应激微炎症状态之间的关系。

1 资料与方法

1.1研究对象 2010年1月至2012年6月我院内分泌门诊及住院治疗的符合1999年WHO糖尿病诊断标准的老年T2DM患者120例，其中男62例，女58例，年龄60～82〔平均(68.60±8.25)〕岁。健康对照组30例为同期健康体检者，其中男15例，女15例，年龄60～76〔平均(67.83±7.58)〕岁。

1.2排除标准 ①慢性肾炎、尿路感染以及其他肾脏疾病；②合并酮症酸中毒等急性并发症；③肺炎等急性感染性疾病；④甲亢患者或者有其他内分泌疾病影响糖代谢者；⑤使用糖皮质激素治疗中病例。

1.3分组情况 根据尿白蛋白排泄率(UAER)〔1〕分为2组：糖尿病正常白蛋白尿组(UAER<20 mg/min)58例，年龄(55.38±13.37)岁，男30例，女28例。糖尿病微量蛋白尿组(UAER于20～200 mg/min) 62例，年龄(57.42±15.47)岁，男32例，女30例。各组间性别、平均年龄、HbA1c、FPG 、SCr比较无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。微量白蛋白尿组病程长于正常白蛋白尿组(P<0.05)。见表1。

表1 两组各观察指标比较

1.4观察指标 测定患者空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、24 h尿微量白蛋白(mALB)、尿肌酐、血肌酐(SCr)、血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)，胱抑素C(CysC)，超氧化物歧化酶(SOD)。FPG、SCr采用美国贝克曼BECKMAN AU2700全自动生化分析仪；尿mALB定量采用金标法测定，hs-CRP用免疫荧光法，IL-6、TNF-α采用免疫散射比浊法检测，Hcy用循环酶法、血CysC测定采用乳胶增强免疫透射比浊法、SOD用羟胺法。用美国贝克曼BECKMAN AU2700全自动生化分析仪测定。

2 结 果

2.1各组研究对象血清炎症标志物水平比较 糖尿病患者血清炎症标志物血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy均显著高于健康对照组(P<0.01)；SOD低于健康对照组(P<0.01)。糖尿病组正常白蛋白尿组患者血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD水平较白蛋白尿比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.2不同CysC水平糖尿病患者氧化应激指标的比较 取入选糖尿病组的CysC数值的中位数为切点，分为CysC>1.4 mg/L和CysC≤1.4 mg/L两组，CysC>1.4 mg/L组的hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy水平高于CysC≤1.4 mg/L组(P<0.01)， CysC>1.4 mg/L组的SOD水平低于CysC≤1.4 mg/L组(P<0.01)。见表3。

2.32型糖尿病患者血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD的相关性分析 2型糖尿病患者组CysC与hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy的相关性经多元线性相关分析：CysC与hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy均呈显著正相关(r分别为0.82、0.57、0.62和0.78，均P<0.01)，CysC与SOD呈显著负相关(r为-0.68，P<0.01)。

表2 各组氧化应激标志物指标比较

表3 不同CysC水平糖尿病患者氧化应激标志物指标比较

3 讨 论

氧化应激状态是指机体在各种内毒素、补体、化学物质、免疫复合物刺激下，引起循环中炎症因子或炎性蛋白升高，导致非显性微炎症状态，出现hs-CRP、IL-6、TNF-α等正性炎性时相反应蛋白增高〔2，3〕。Brownlee〔4〕提出DN是一种低度慢性炎症。微炎症状态可通过多种途径导致肾损伤，慢性高血糖导致线粒体能量代谢障碍而生成氧自由基，从而影响细胞内信号传导途径〔5，6〕。高氧化应激状态促进糖化终末产物形成，修饰血管壁蛋白而增强氧化应激；氧化应激还促进白细胞合成释放超氧化物和蛋白水解酶，引起组织损伤；炎症因子可刺激血管内皮因子释放，损伤肾小球内皮细胞，增强单核细胞对血管内皮的黏附与浸润使肾小球系膜细胞增生、肾小球内皮细胞通透性增加〔7〕。

同型半胱氨酸是一种血管损伤性氨基酸，通过诱导产生过氧化物酶增强自由基活性，导致血管内皮损伤〔8〕。异常增高的Hcy产生许多具有毒性作用的反应氧系列，产生大量自由基，启动膜脂质过氧化反应，导致微血管内皮细胞损伤和功能减退，使肾小球滤过膜电荷选择性和孔径大小发生改变，导致肾小球滤过率增加，引起蛋白尿〔9〕。高Hcy通过促进活性氧过多产生致氧化应激激活多元醇、晚期糖基化终末产物、己糖途径导致肾脏损伤，血清Hcy水平可作为反应糖尿病肾病氧化应激微炎症状态的检测指标。Cys C作为半胱氨酸酶抑制剂家族中的重要成员也参与到了糖尿病肾病氧化应激的过程。

Cys C作为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，间接地参与到氧化应激，伴随同型半胱氨酸的增高而增高，以抑制增高的同型半胱氨酸〔10〕。同时Cys C影响各种炎性因子和细胞因子的释放，通过对粒细胞迁移、趋化浸润的影响，直接介导炎性反应，加速动脉粥样硬化〔11〕。

本研究结果表明T2DM存在氧化应激损伤微炎症状态，且糖尿病微量白蛋白尿组患者血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD水平较正常白蛋白尿组比较更高，提示随着DN的程度加重，这些炎症指标进一步升高。

本文结果提示血清CysC的水平与微炎症指标具有密切相关性，CysC与hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy均呈显著正相关与SOD呈显著负相关。

综上所述，糖尿病的患者血清CysC水平、微炎症状态之间密切相关又相互影响，对于糖尿病患者，可通过检测血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD的水平能反映微炎症状态，早期预测糖尿病肾病的发生，尤其是血清CysC水平的检测具有更加特异性的意义，并在糖尿病肾病的治疗方案中改善微炎症状态方面提供客观的指标。由于本研究样本量较少，缺乏多中心研究，因此需要更进一步的研究证据支持。

4 参考文献

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