替格瑞洛在老年ST段抬高型心肌梗死患者急诊冠状动脉介入治疗中的应用

刘大一 王智昊

(大庆油田总医院心内科，黑龙江 大庆 163001)

随着全球人口老龄化，老年ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的发病率不断增加。而血小板活化、黏附、聚集、血栓形成是冠状动脉闭塞的中心病理环节〔1〕。急诊冠状动脉介入治疗术后(PCI)如何尽早、有效、合理的达到有效抗血小板治疗作用，是保持冠脉血流畅通，防止冠脉支架急性血栓或再发心肌梗死等临床事件，达到挽救更多濒临坏死及缺血心肌是十分重要的。替格瑞洛是一种不需代谢活化直接作用的口服ADP受体P2Y12拮抗剂，较氯吡格雷更快、更强和更稳定抑制P2Y12受体作用。Plato研究〔2〕结果表明，在急性冠脉综合征(ACS)患者中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗可显著降低血管原因导致的死亡率、心肌梗死或脑卒中发生率，而不增加总的严重出血发生率。但替格瑞洛用于老年STEMI急诊PCI其疗效和安全性报道不多，本文对此进行了临床观察分析。

1 对象与方法

1.1一般资料 2013年2～11月大庆油田总医院心血管病中心收治的老年STEMI且同意行急诊PCI患者160例。入选标准：(1)年龄≥60岁；(2)胸痛出现12 h内的急性心肌梗死且心电图伴2个相邻导联ST段持续抬高或新出现的左束支传导阻滞。排除标准：年龄≥80岁；任何使用氯吡格雷的禁忌证，既往有脑出血史或近1年内新发脑梗死；支气管哮喘或慢性阻塞性肺病急性发作期、肾衰竭、恶性肿瘤；严重窦性心动过缓(心率<50次/分)、Ⅱ度Ⅱ型以上房室传导阻滞、心源性休克、目前应用抗凝药物治疗、24 h内接受了静脉溶栓的患者。

1.2给药方法及分组 患者被随机分配接受替格瑞洛或氯吡格雷治疗，替格瑞洛组先接受负荷剂量180 mg，随后的剂量为90 mg，2次/d。氯吡格雷组中使用600 mg负荷剂量，随后使用75 mg,1次/d维持剂量。所有患者都使用阿司匹林100 mg,1次/d，除非其不能耐受该药。对于目前院外未使用过阿司匹林的患者，则给予阿司匹林300 mg负荷剂量，患者负荷剂量药物后在知情同意下即刻行冠状动脉造影及PCI治疗。所有患者均密切随访1个月。两组患者年龄、女性、入院时体重指数(BMI)、入院时心率、心血管危险因素、陈旧性心肌梗死、急性前壁心肌梗死、急性下壁心肌梗死、进入研究时肌钙蛋白I测定阳性、Killip分级>2、心肌梗死溶栓试验(TIMI)危险评分≥3等项目差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者入院时基线资料比较(n=80)

1.3观察指标 观察两组30 d主要终点事件(血管原因死亡、再发心肌梗死或卒中)及复发严重心肌缺血；冠脉支架血栓及术后30 d出血事件和不良反应发生情况(窦性心动过缓、呼吸困难、窦性心动过缓、高度房室传导阻滞、需置入心脏永久起搏器、恶性室性心律失常)。

2 结 果

2.1住院期间两组治疗方案情况比较 替格瑞洛组与氯吡格雷组在住院期间抗血栓药物(阿司匹林、普通肝素、低分子量肝素、比伐卢定、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂)及住院期间其他药物(β阻滞剂、ACEI抑制剂、阿托伐他汀钙、质子泵抑制剂)差异均无统计学意义(P>0.05)。两组在从接受第一剂研究药物到行PCI时间、在研究期间实施的有创操作、血栓抽吸、仅经皮冠脉腔内球囊成形术(PTCA)、仅用金属裸支架、≥1个药物洗脱支架、罪犯血管TIMI血流3级、未能开通罪犯闭塞血管、置入主动脉球囊反博(IABP)差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2两组患者1个月内终点事件情况比较 替格瑞洛组患者的主要终点事件血管原因死亡、MI或脑卒中发生率显著低于氯吡格雷组(P=0.034)。两个治疗组间的脑卒中发生率无显著差异(P>0.05)；替格瑞洛组支架血栓形成发生率低于氯吡格雷组(P<0.001)。见表3。

表2 两组患者住院期间的治疗情况对比〔n(%)，n=80〕

表3 两组1个月内终点事件情况比较(n=80)

2.3两组患者1个月内药物安全性比较 两组均无脑出血发生。上消化道出血替格瑞洛组高于氯吡格雷组(P=0.028)，但所有替格瑞洛组上消化道出血均为非致死性的，而氯吡格雷组2例因上消化道大出血死亡。替格瑞洛组呼吸困难发生率高于氯吡格雷组(P=0.032)；替格瑞洛组窦性心动过缓、高度房室传导阻滞发生率高于氯吡格雷组，但两组差异无统计学意义(P>0.05)。需心脏永久起搏器置入率及恶性室性心率失常发生率无显著差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者1个月药物的安全性〔n(%)，n=80〕

3 讨 论

替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类新型抗血小板药物，其口服可迅速吸收，不需肝脏代谢活化直接发挥作用，90 min达到血药浓度峰值，通过较强的P2Y12抑制作用迅速发挥有效抗血小板聚集作用。有研究〔1〕表明，在ACS患者中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗可显著降低血管原因导致的死亡率、心肌梗死或脑卒中发生率，而不增加总的严重出血发生率。随后，在ACS治疗中替格瑞洛被多项国外指南I类推荐。2013年ACCF/AHA STEMI指南中推荐对于接受直接PCI的STEMI患者，应尽早口服P2Y12受体拮抗剂，包括替格瑞洛180 mg负荷剂量，此后90 mg/d，2次/d维持1年(I B推荐)〔3〕。替格瑞洛于2013年中国正式上市，尽管替格瑞洛在PLATO研究中有出色的降低心血管事件作用，但由于出血风险，尤其是颅内出血风险增加，并且PLATO研究中不同地域结果显著的异质性〔3〕。因此在我国临床实践的结果仍需要进一步验证。尤其老年STEMI患者常合并其他系统疾病器官储备功能差，目前替格瑞洛应用于老年STEMI急诊PCI患者的临床证据较少。

本研究与PLato研究〔2〕结果一致。STEMI是在冠状动脉粥样硬化基础上发生的斑块破裂伴有阻塞性的血栓形成，导致心肌细胞缺血性坏死，急诊PCI是治疗STEMI最有效的手段。STEMI患者入院后立即负荷(阿司匹林300 mg嚼服、硫酸氢氯吡格雷600 mg口服)抗血小板药物尽早达到有效抗血小板聚集作用，防止PCI术后发生支架血栓事件。因PCI手术过程的时间较短而PCI后停用了肝素，若术前服用的抗血小板聚集药物不能及时起效，会形成PCI术后抗栓的空白窗口期，发生冠脉支架内血栓的风险增加。Brott等〔4〕研究中发现发生冠脉支架急性血栓的患者其血小板聚集反应性高，表明血小板高聚集反应性是支架血栓的危险因素，而氯吡格雷抵抗恰是形成PCI术后血小板高反应的因素，因而抗血小板聚集药物起效越迅速、抗血小板聚集作用越强(无抗血小板聚集抵抗)发生冠脉支架血栓事件的概率越小，急诊PCI的患者获益就越大。新型抗血小板聚集药物替格瑞洛恰可弥补氯吡格雷上述缺点。Storey等〔5〕研究对比了替格瑞洛与氯吡格雷的血小板抑制作用的起效与失效特点，结果显示服用替格瑞洛后30 min，血小板聚集抑制率(IPA)显著高于氯吡格雷(41% vs 8%)，与600 mg氯吡格雷服药后2 h的IPA相当，表明替格瑞洛较氯吡格雷快速达到有效抗血小板聚集作用。另外，替格瑞洛无需生物转化本身具有活性，可直接可逆抑制P2Y12受体，产生有效抗血小板聚集作用。Gurbel等〔6〕研究证实，替格瑞洛可有效改善氯吡格雷抵抗。多项临床试验显示〔7,8〕，在预防心脏病发作和死亡方面，替格瑞洛比波立维更有效，但这个优势见于联用阿司匹林(1次/d，维持剂量为 75～100 mg)时。替格瑞洛提高老年STEMI患者急诊PCI术后生存率重要方面可能归因于支架血栓形成事件风险下降。

老年患者常合并其他系统疾病器官储备功能差，因此临床治疗中在考虑抗血小板聚集治疗疗效同时亦应考虑安全性。替格瑞洛增加房室传导障碍可能与其抑制红细胞再摄取腺苷，腺苷堆积导致心动过缓及加重房室传导障碍〔9〕，同时急性下壁心肌梗死罪犯血管多为右冠状动脉或左冠状动脉回旋支闭塞，会影响房室结动脉供血，增加发生房室传导障碍概率。因此建议，一旦发生高度房室传导阻滞应尽早停用替格瑞洛并换用氯吡格雷，可有望改善房室传导阻滞，进而缩短心脏临时起搏器留置时间，可减少医源性血行感染、下肢深静脉血栓及肺栓塞事件，同时可能避免因高度房室传导阻滞而置入心脏永久起搏器。另外，本研究显示，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组呼吸困难更多见，可能与替格瑞洛与ATP化学结构类似，因而会有像阿糖胞苷样支气管刺激作用〔9〕，呼吸困难尤其见于前壁心肌梗死合并左心功能不全肺淤血患者，可能与二者协调作用有关。因此建议，对于不能耐受呼吸困难或无法判断是心梗后心功能不全亦应停用替格瑞洛药物。

虽然替格瑞洛罕见的颅内出血的发生往往是致死性，本研究替格瑞洛与氯吡格雷组均未发生致死性非颅内出血患者，可能与本研究样本量少、随访时间短有关。本研究显示，替格瑞洛组与氯吡格雷相比，上消化道出血发生率增高，但致死性出血事件并未增加，可能与以下原因有关：(1)替格瑞洛对于老年STEMI并发消化道出血患者更有优势，由于质子泵抑制剂和氯吡格雷均通过肝脏CYP450系统代谢，故应用质子泵抑制剂会增加氯吡格雷抵抗风险，替格瑞洛无需经肝脏代谢，与质子泵抑制剂合用无需考虑替格瑞洛抵抗。(2)替格瑞洛的抗血小板聚集作用是可逆的，其抗血小板作用的消退比不可逆P2Y12抑制剂氯吡格雷快，停用替格瑞洛后循环中所有血小板聚集功能可很快恢复，这对于需急诊冠状动脉搭桥或严重出血事件患者，停用替格瑞洛后可血小板可较快恢复功能，临床抗栓作用可控性强。

4 参考文献

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4Brott TG,Hobson RW, Howard G,etal.Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis〔J〕New Engl J Med，2010;363(1)：11-23.

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6Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，etal.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies：the RESPOND study〔J〕.Circulation，2010；121(10)：1188-99.

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8Tantry US，Bliden KP，Gurbel PA.AZD6140〔J〕.Exp Opin Invest Drugs，2007；16(2)：225-9.

9胡大一，马长生.心脏病学实践2012〔M〕.北京：人民卫生出版社，2012:156-7.