动脉灌注诱导化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效

陈建武 张幸平 刘德鑫 肖丽华 吴 敏 苏菁菁 郑建清

(福建医科大学附属第二医院放疗科，福建 泉州 362000)

局部晚期(T3T4/N2N3)鼻咽癌(鼻咽癌2008分期)治疗失败的主要原因为局部复发及远处转移，其国际上公认的治疗策略为联合放化疗〔1〕，越来越多的研究表明诱导化疗在治疗局部晚期鼻咽癌中有重要地位，本研究尝试借助本院先进的埋泵置管超选择性动脉介入技术，采用动脉灌注诱导化疗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，旨在探求提高局部晚期鼻咽癌联合放化疗疗效的新途径。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2009年1月至2013年6月我院首次治疗局部晚期(T3T4/N2N3)鼻咽癌患者100例，进行前瞻性随机对照研究。纳入标准：①病理证实为鳞癌的T3T4/N2N3鼻咽癌患者;②功能状态(KPS)评分≥80分;③心、肝、肾功能正常。排除标准：①病理为未分化癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肉瘤等患者;②已经出现远处转移者;③中途退出试验的病人;④接受近距离治疗、三维适形放疗包括调强适形放疗者。其中男61例，女39例，年龄35～75〔平均(55.25±6.79)〕岁。随机分为试验组(IAC)和对照组(IVC)，每组50例，两组性别、年龄、放疗剂量、放疗时间的差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2治疗方法 IAC组:动脉灌注诱导化疗联合后期同步放化疗：(1)诱导化疗：多西他赛60～75 mg/m2d1+顺铂75 mg/m2d1，动脉灌注给药,21 d为1个周期，共2个周期，化疗间歇期后开始放疗。(2)放疗：放射源采用6MVX电子直线加速器，原发灶靶区中心参考点剂量为66～74 Gy，颈部淋巴结阳性区域照射剂量66～70 Gy，颈部淋巴结阴性区域照射剂量50～54 Gy，分割量2 Gy/次，1次/d，5 d/w，中位放疗时间51 d(46～59 d)。(3)后期同步增敏化疗：于放疗TD 40 Gy/20次/4 w开始同期放化疗直至放疗结束，顺铂35 mg/m2，1次/w，动脉灌注给药。(4)介入技术：以Seldinger法经皮左锁骨下动脉穿刺插管，将导管导入并留置于鼻咽供血动脉(上颌动脉或咽升动脉)，于左锁骨下穿刺点下方埋植药盒。

IVC组：经静脉诱导化疗联合放疗。(1)诱导化疗：化疗方案同IAC组，经静脉给药，化疗间歇期后接受放疗。(2)放疗：同IAC组。

表1 两组基本资料的比较

1.3疗效评价标准〔2〕按照实体瘤客观疗效评价新标准(RECIST标准)进行疗效评定。完全缓解(CR)：肿瘤完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤最大径缩小30%以上；肿瘤进展(PD)：肿瘤最大径增加30%以上或出现新病灶；稳定(SD):肿瘤变化介于PR与PD之间。治疗结束后12 w进行评价，评定指标根据体检、CT或MRI、内窥镜、B超、胸部X线片等检查结果。

1.4放化疗毒副反应评价标准〔2〕近期毒副反应按美国NCI毒性标准(Version 2.0)、远期并发症按RTOG/EORTC晚期放射损伤分级方案进行评价。

1.5随访及统计学分析 治疗后2年内每3个月返院复查1次，之后每6个月随访1次。复查指标包括病史采集、临床体检、鼻咽部CT或MRI、电子纤维鼻咽镜、胸部X线片、血常规、生化全套、心电图等，复查随访至2014年4月，中位随访40个月(9～62个月)，7例失访按死亡计，随访率93.0%。总生存时间(OS)从入组观察到死亡，复发及远处转移从起效到疾病进展，统计分析采用SPSS17统计软件，用Kaplan-Meier法计算累计生存率，Log-rank法检验生存差异，其余用χ2检验。

2 结 果

2.1两组近期疗效比较 治疗结束后观察3个月，IAC组及IVC组的PR分别为2.0%(1/50)和28.0%(14/50)；CR分别为98.0%(49/50)及72.0%(36/50),两组完全缓解率之间的差别具有统计学意义(χ2=13.255，P=0.000)。

图1 IAC组与IVC组OS比较

2.2两组生存结果比较 IAC组与IVC组相比有提高OS的趋势，3年及5年OS分别为86.0% vs 72.0%、78.0% vs 60.0%(χ2=3.863,7.574；P=0.049,P=0.006；图1),显著提高无局部复发生存率(LRFS)及无进展生存率(DFS)；3年及5年LRFS分别为：94.0% vs 72.0%、88.0% vs 58.0%(χ2=12.088,22.831；P=0.001,0.000；图2)；3年及5年DFS分别为：78.0% vs 56.0%、66.0% vs 50.0%,χ2=4.128、5.255，P=0.042、0.022，图3；两组无远处转移生存率(DMFS)相仿，3年及5年DMFS分别为80.0% vs 76.0%、68.0% vs 66.0%,χ2=0.174、0.090,P=0.677、0.764，见图4。

图2 IAC组与IVC组LRFS比较

图3 IAC组与IVC组DFS比较

图4 IAC组与IVC组DMFS比较

2.3两组急性毒副反应比较 绝大多数患者毒副反应较轻，IAC组及IVC组3/4级急性毒副反应发生率分别为32.0%(16/50)、34.0%(17/50),差异无统计学意义(χ2=0.396,P=0.529)，主要见于白细胞及中性粒细胞下降、口腔或口咽黏膜炎、皮肤反应、吞咽疼痛。见表2。

表2 3/4级急性毒副反应比较〔n(%),n=50〕

2.4两组远期并发症比较 主要为2/3级口干及感音性耳聋，IAC组与IVC组相比，口干发生率分别52.0%(26/50)及48.0%(24/50)，差异无统计学意义(χ2=0.160,P=0.689)，感音性耳聋发生率分别54.0%(27/50)及56.0%(28/50)，差异无统计学意义(χ2=0.040,P=0.841)，两组均未发现4级口干及3～4级张口困难、颅神经及脊髓损伤、皮肤黏膜溃疡、骨髓抑制、肝肾功能损害等严重的远期并发症。

3 讨 论

鼻咽癌是原发于鼻咽黏膜被覆上皮的恶性肿瘤。是我国常见的恶性肿瘤之一，恶性变频高，自然生存时间平均为18.7个月，起病隐蔽，早期不易被发现，目前该病在中国的广东、广西、福建、湖南等地为多发区，男多于女，发病年龄大多为中年人，亦有青少年患病者〔3〕。现在国际上公认的治疗策略为放射治疗。最近国际上的多项随机研究结果支持将同期化放疗视作局部晚期鼻咽癌(T3T4/N2N3)的标准方案，最大宗的一项荟萃分析包括8个随机研究1 753例病人表明，放化疗同步比单纯放疗提高了6%的5年生存率，而诱导化疗配合放疗对提高局部晚期HNSCC的生存率似乎无益〔4〕。尽管如此，仍有学者坚持认为诱导化疗在治疗局部晚期鼻咽癌中有重要地位〔5〕。动脉灌注诱导化疗已经在临床是多种肿瘤治疗的重要措施，但是国内外应用此法治疗鼻咽癌的报道较少〔6，7〕，同时减少毒副作用发生率是当今国内外学者共同关注的课题〔8〕。

本研究结果显示提示动脉灌注诱导化疗联合后期同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌近期疗效明显优于经静脉诱导化疗联合放疗组，动脉灌注诱导化疗联合后期同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌可以明显提高患者远期生存率。从整体上来看经动脉灌注诱导化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床疗效优于经静脉诱导化疗联合放疗的临床疗效。与相关报道一致〔2,8,9〕。

综上所述，动脉灌注诱导化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌可以明显提高有效率，减少毒副反应的发生，延长患者的生存时间，值得临床上采纳使用，并且可以进一步完善三级预防措施〔10〕。

4 参考文献

1凌止鸿.中晚期鼻咽癌同期放化疗联合治疗的临床效果观察〔J〕.现代诊断与治疗,2013;24(13):2885-7.

2邹雨荷,田鲜艳,何景扬,等.TC方案化疗联合同期放疗治疗中晚期鼻咽癌临床观察〔J〕.现代肿瘤医学,2011;19(1):29-31.

3张建庆,陈 惠,杨 杰,等.周剂量奈达铂联合调强放疗对复发鼻咽癌的近期疗效分析〔J〕.现代生物医学进展,2013;13(20):3881-4.

4Zhang L,Chen QY,Liu H,etal.Emerging treatment options for nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Drug Des Devel Ther,2013;7(1): 37-52.

5王人灵.综合治疗32例中晚期鼻咽癌的临床疗效观察〔J〕.现代诊断与治疗, 2013;24(15):3545-6.

6李永杰.局部晚期鼻咽癌放疗临床效果及预后分析〔J〕.河北医学,2014;20(3):471-2.

7林建芳.新辅助化疗联合同期放化疗对中晚期鼻咽癌疗效及毒性的Meta分析〔J〕.现代肿瘤医学,2013;21(12):2695-9.

8林坤花,黄建丽,谢源福,等.同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌并医院感染的临床分析(J).中华医院感染学杂志,2011;21(14):2942-5.

9Chen MY,Mai HQ,Sun HQ,etal.Clinical findings and imaging features of 67 nasopharyngeal carcinoma patients with postradiation nasopharyngeal necrosis〔J〕.Chin J Cancer,2013;32(10):533-8.

10王靖辉,刘玉侠,郭海鸥,等.子宫动脉灌注栓塞术在宫颈妊娠或子宫下段切口妊娠中的应用〔J〕.宁夏医科大学学报,2010;32(1):114-5,插3.