磁共振评价乳腺癌新辅助化疗疗效的研究进展

李保生+马德智

【关键词】磁共振成像；乳腺癌；新辅助化疗

中图分类号：R737.9文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.04.028

近年来，乳腺癌发病率逐年增长，成为危害妇女健康和生命的恶性肿瘤之首。新辅助化疗（neoadjuvant systemic chemotherapy，NST）是指在手术前给予全身的化疗药物治疗，现正成为局部进展期乳腺癌的标准治疗方法。早期准确地对乳腺癌NST治疗效果进行评价，避免不敏感化疗药物多疗程使用和敏感药物的疗程不足，是临床医生关注的焦点。磁共振成像技术以软组织分辨力高，具有动态对比成像（dynamic contrastenhanced MR imaging，DCEMRI）、扩散加权成像（diffusionweighted imaging，DWI）、灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）和波谱成像（MR spectroscopy，MRS）多种成像技术应用等优点，正被用于评价乳腺癌新辅助化疗的治疗效果。现就其研究进展进行综述。

1DCEMRI在乳腺癌NST治疗效果评价中的应用

DCEMRI是使用顺磁性对比剂钆喷酸葡甲胺（GDDTPA）通过静脉团注后连续快速采集成像，分析处理图像可对肿瘤瘤体大小、形态、增强模式及程度进行判断。

1.1监测瘤体大小的变化通过瘤体最大径线或三维体积的变化可从形态学上评价NST治疗后的效果。Bollet等[1]以瘤体最大径线的变化作为评价标准，发现MRI能更好地预测肿瘤对术前化疗的反应。Schott等[2]研究发现，评价NST治疗效果以监测肿瘤三维体积的变化比最大径线的变化更好，特别是对于形态不规则的病灶或是多发、多灶性病变。由于乳腺癌患者个体对化疗反应的差异、各种化疗药物作用机制不同和乳腺癌瘤体退化方式的不同等原因，评价NST治疗效果时难免会存在高估或低估现象。Shin等[3]认为，造成低估化疗后肿瘤病灶的原因，是因为对比剂摄入较少致假阴性所致。而NST治疗后，肿瘤病灶周围发生炎性反应，血管丰富，动态增强表现为较大范围强化是造成高估的原因。

1.2监测肿瘤强化模式的变化动态增强后，把连续快速采集得到的图像，利用工作站的绘制曲线工具进行分析，选择乳腺癌瘤体内部增强明显的部位（避开坏死区）作为兴趣区，绘制时间信号强度曲线（timeintensity curve，TIC）。乳腺病变对比增强的TIC是反映组织微血管密度和血管通透性的指标，对病变的良恶性判断有重要价值。目前，时间信号强度曲线大致可分为三种类型[4]：Ⅰ型为流入型，即在动态采集时间内，其信号强度曲线呈持续缓慢上升；Ⅱ型为平台型，即在动态采集时间内，信号强度曲线开始明显上升，之后保持平缓；Ⅲ型为流出型，即在动态采集时间内，信号强度曲线表现为一开始明显上升，之后明显下降。Uematsu等[5]研究表明，乳腺癌NST治疗后，对化疗药物敏感性的反应不同，肿瘤体积大小改变有差异，TIC也表现不同，敏感病灶的TIC呈流出型，而耐药病灶的TIC则无固定曲线类型。李洁等人[6，7]研究发现，经过NST治疗后的乳腺癌病灶对比剂增强速率明显降低，血流量明显减少，呈现为以流入型为主的曲线类型。Padhani等[8]研究发现，经过第一个疗程NST治疗后，监测肿瘤瘤体大小的变化有助于观察对化疗药物敏感的肿瘤，而经过第二个疗程之后，通过计算增强扫描的转移常数对判断肿瘤是否对药物有反应其意义更占优势。Loo等[9]运用多种因素联合分析，发现在DCEMRI中，54例肿瘤病灶有13例病灶（占24.07%）的TIC由原来的平台型或流出型转变成流入型，其中有9例病灶（占69.23%）的曲线表明可达到完全性病理缓解。这说明乳腺癌NST治疗后由于化疗药物起效而引起肿瘤血流动力学变化，动态对比增强的强化速度减低，信号强化幅度下降，其TIC向I型转变。

2DWI在乳腺癌NST疗效评价中的应用

DWI是研究活体内部细胞水分子微观扩散的成像方法，以组织细胞中水分子的扩散情况来分析组织结构和内部特征。DWI图像一方面可以提供肿瘤形态学信息，反映NST治疗前、后肿瘤体积的变化，另外还可以通过测量化疗前、后肿瘤的表观弥散系数（ADC）值，对疗效进行判断。扩散加权成像中，b值为扩散敏感系数，由施加的成像序列参数控制其值的大小，反映成像时施加的扩散梯度强度和作用的持续时间。b值取值大小决定图像弥散加权权重，对组织细胞内水分子扩散运动的敏感性也不同。b值越大，图像性质越趋向于扩散像，对水分子的扩散运动敏感性越高，但会引起比较大的信号衰减，图像信噪比和空间分辨率下降，影响对病变特别是微小病变诊断的准确性。b值越小，越趋向于T2像，对水分子的扩散运动敏感性低，容易受到其他生理运动的影响，所测量得到的ADC值稳定性差[10]。顾雅佳等[11]认为，对b值选取应从获得图像能否对病灶做出准确诊断、较高图像信噪比和能否真实反映组织扩散系数等三个方面进行考虑。多数研究选取b值范围在500～1000 s/mm2之间。Bogner等[12]研究得出，DWI信噪比最高的b值为850 s/mm2。Kinoshita等[13]对乳腺浸润性导管癌和纤维瘤的弥散差别进行研究得出结论，浸润性导管癌的平均ADC值为 （1.21±0.189）×10-3s/mm2，纤维腺瘤的平均ADC值为（1.495±0.181）×10-3s/mm2。乳腺浸润性导管癌的平均ADC值明显低于正常的乳腺腺体及纤维组织（1.51±0.29）×10-3s/mm2。Woodhams等[14]研究认为，病灶内出血会影响到ADC值，因而测量ADC值时应尽量避开出血灶，避免造成假阳性或假阴性。不同统计学方法和研究目的所得出的阈值有所差异，b值的取值也会影响ADC值，特别是b值取值差别较大时。顾雅佳等[15]选取500、1000、2000 s/mm2的不同b值，以ADC均值的95%可信区间的上限作为标准进行研究，得出不同b值的乳腺癌上限阈值分别是1.5×10-3s/mm2（b=500）、1.3×10-3s/mm2（b=1000）、0.9×10-3s/mm2（b=2000）。Partridge等[16]运用操作者特性曲线（ROC）对不同b值进行分析，认为b=600 s/mm2时DWI最佳ADC阈值为1.6×10-3s/mm2，小于该阈值则为恶性肿瘤。以该阈值作为判定标准的敏感性为96%，特异性为55%。Zhang等[17]运用ROC曲线对57个病灶进行研究，结论是： b=500 s/mm2时，ADC阈值=（1.24±0.25）×10-3s/mm2；b=1000 s/mm2时，ADC阈值=（1.20± 0.25）×10-3s/mm2。敏感性分别为93%（b=500）和96%（b=1000），特异性分别为100%（b=500）和97%（b=1000）。Partridge等[18]的另一研究，以敏感性为100%作为ADC阈值，采用DWI及动态增强扫描联合分析，结论是阳性预测值为47%。Martin等[19]对8例患者进行NST治疗效果监测，发现全部病例在第一疗程治疗结束后约7天，其ADC值比治疗前有明显增加（P=0.005），而病灶体积的变化无统计学意义（P=0.852）。化疗治疗第二疗程结束后约7天，病灶体积才有明显缩小。因此，DWI可以提供早期的NST治疗效果评价依据。

3PWI在乳腺癌NST疗效评价中的应用

PWI是以病灶血流灌注情况作为研究对象，分析病灶微观血流动力学信息。静脉团注顺磁性对比剂钆喷酸葡甲胺（GDDTPA），含GDDTPA血液通过组织引起组织弛豫率变化，采用EPI序列连续采集，得到血流灌注信息图像。分析组织血流灌注引起的信号强度变化，从而反映出组织中对比剂浓度的变化，间接反映血流动力学变化。Pickles等[20]研究发现，乳腺癌的毛细血管数量和直径增加，在T2WI上有更高的磁灵敏度效应。静脉团注对比剂后15～20 s，大多数乳腺癌呈快速而明显的信号强度下降，这与对比剂到达乳腺毛细血管所需时间相吻合，提示高毛细血管灌注。乳腺恶性病变的时间信号强度曲线比其他良性病变及正常腺体组织有更大的最大信号强度下降率。乳腺癌NST治疗后血流动力学变化，利用PWI可监测到，为早期判断NST疗效提供帮助。经NST治疗第一周后，敏感性乳腺癌灶出现局部微血管血流灌注下降，而肿瘤体积明显缩小却在化疗后第3周才能观察到，提示化疗药物对血管的作用早于对肿瘤细胞的损伤作用，如能早期观察肿瘤化疗后的负性灌注曲线变化，预测化疗反应，对临床具有重要指导意义[21，22]。

4MRS在乳腺癌NST疗效评价中的应用

MRS是一种无创性检测活体内代谢及生化信息的检查技术。目前，乳腺磁共振波谱分析以氢质子磁共振波谱成像（1HMRSI）最常用。胆碱复合物（tCho） 标志肿瘤生长的活跃性[23]，1HMRSI正是根据检测到的瘤体内胆碱复合物（tCho）作为诊断依据。取0～4 ppm作为观察范围，可在正常活体乳腺组织中观察到水峰、复合胆碱峰（tCho）及脂肪联合峰（Lip）。70%～80%乳腺癌病灶在320～325 ppm处看到明显升高的tCho峰[24]。而正常乳腺组织在0～2 ppm处看到高而宽的脂峰/乳酸峰（Lip/Lac），在3.2 ppm处几乎没有tCho峰[25]。tCho峰增高提示肿瘤中细胞分裂增殖活跃或失控，细胞膜的换转增强。经NST有效治疗后，肿瘤细胞因受损伤而增殖活性下降，代谢生长显著缓慢，细胞进入凋亡、坏死期，细胞密度降低，肿瘤细胞内的tCho数量减少，MRS谱线上的tCho峰也随之改变。Jagannathan等[26]研究发现，应用1HMRS监测乳腺癌NST治疗效果， 89%患者经治疗后胆碱峰显著降低或消失。Meisamy等研究表明[27]，肿瘤内的总胆碱含量降低是在1周期化疗24 h后。将首次化疗后tCho峰的变化与化疗结束后肿块体积变化进行比较，结果显示两者均有不同程度下降，而且tCho含量的减少要比肿瘤体积的减少更能预示化疗所取得的效果[27]。

5总结与展望

目前，MRI技术正成为评价乳腺癌NST疗效的有效影像手段。DCEMRI通过观察病灶形态特征、强化方式及时间信号强度曲线类型对乳腺癌NST疗效进行评价。DWI测量活体组织水分子扩散成像，可以观察NCA前后肿瘤体积的变化，通过测量化疗前后肿瘤表观弥散系数（ADC）值进行NST疗效判断。PWI是评估病灶内血流灌注状态的方法，检测乳腺癌在新辅助化疗中的血流动力学变化，可辅助提供早期判断疗效的信息。MRS通过检测瘤体内胆碱的变化可早期评价乳腺癌新辅助化疗的疗效。多种技术手段各有优劣。DWI存在空间分辨率不高、平面回波成像序列对磁场敏感、容易导致图像变形扭曲等缺陷，而且ADC值因研究目的和统计学方法不同而有所不同。PWI监测乳腺癌及新辅助化疗疗效的敏感度较高，但受扫描范围及图像空间分辨率较差的制约。MRS对机器硬件如场强、磁场均匀性等以及扫描技术要求较高，而且乳腺的氢质子谱线特征受许多客观条件的影响。所有以上问题不同程度地影响了MRI技术在乳腺癌NST疗效的评估效果，同时也表明MRI技术在这方面有较大研究空间和良好的发展前景。将这些技术结合起来将对评估乳腺癌新辅助化疗的疗效起更重要的作用。随着MRI研究逐渐向精细和定量方向发展，其在乳腺癌NST评价中作用值得进一步探讨。参考文献[1] Bollet MA，Thibault F，Bouillon K，et al.Role of dynamic magnetic resonance imaging in the evaluation of tumorresponse to preoperative concurrent radiochemotherapy for large breastcancers： a prospective phase Ⅱ study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，69（1）：1318.

[2] Schott AF，Roubidoux MA，Helvie MA，et al.Clinical and radiologic assessments to predict breast cancer pathologiccomplete response to neoadjuvant chemotherapy[J].Breast Cancer Res Treat，2005，92（3）：231238.

[3] Shin KH，Moon SH，Suh JS，et al.Tumor volume change as a predictor of chemotherapeutic response in osteosarcoma[J].Clin Orthop Relat Res，2000，（376）：200208.

[4] 姜蕾.乳腺MRI在评价乳腺癌新辅助化疗疗效中的应用[J].上海医学影像，2013，22（2）：151154.

[5] Uematsu T， Kasami M， Yuen S. Neoadjuvant chemotherapy for breast cancer： correlation between the baseline MR imaging findings and responses to therapy.Eur Radiol，2010，20（10）：23152322.

[6] 李洁，张晓鹏，曹昆，等.乳腺癌新辅助化疗后血流动力学变化的动态增强MRI研究[J].中国医学影像技术， 2007，23（3）：397400.

[7] 祝志川，张喜平.影像学评价乳腺癌新辅助化疗疗效的研究进展[J].中国医药导报，2013，10（10）：2931.

[8] Padhani AR，Hayes C，Assersohn L，et al.Prediction of clinicopathologic response of breast cancer to primary chemotherapy at contrastenhanced MR imaging： initial clinical results[J].Radiology， 2006， 239（2）：361374.

[9] Loo CE，Teertstra HJ，Rodenhuis S，et al.Dynamic contrastenhanced MRI for prediction of breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy： initial results. AJR Am J Roentgenol[J].2008，191（5）：13311338.

[10]Song SK，Qu Z，Garabedian EM，et al.Improved magnetic resonance imaging detection of prostate cancer in a transgenic mouse model[J].Cancer Res，2002，62（5）：15551558.

[11]顾雅佳，冯晓源，肖勤，等.MR扩散成像确定乳腺癌范围的研究[J].中华放射学杂志，2007，41（9）：959964.

[12]Bogner W，Gruber S，Pinker K，et al.Diffusionweighted MR for differentiation of breast lesions at 3.0T：How does selection of diffusion protocols affect diagnosis？ [J].Radiology，2009，253（2）：341351.

[13]Kinoshita T，Yashiro N，Ihara N，et al.Diffusionweighted halfFourier singleshot turbo spin echo imaging in breast tumors：differentiation of invasive ductal carcinoma from fibroadenoma[J].J Comput Assist Tomogr，2002，26（6）：10421046.

[14]Woodhams R，Matsunaga K， Kan S， et at. ADC mapping of enign and malignant breast tumors[J].Magnetic Resonance in Medical Sciences，2005，4（1）：3542.

[15]顾雅佳，冯晓源，唐峰，等.乳腺肿瘤的MRI扩散特征及参数选定[J].中华放射学杂志，2007，41（5）.451456.

[16]Partridge SC，Demartini WB，Kurland BF，et al.Differential diagnosis of mammographically and clinically occult breast lesions on diffusionweighted MRI[J].J Magn Reson Imaging，2010，31（3）：562570.

[17]Zhang YL，Huang X，Du H，et al.The value of diffusionweighted imaging in assessing the ADC changes of tissues adjacent to breast carcinoma[J].BMC Cancer， 2009， 14（9）：10771083.

[18]Partridge SC，DeMartini WB，Kurland BF，et al.Quantitative diffusionweighted imaging as an adjunct to conventional breast MRI for improved positive predictive value[J].AJRAm J Roentgenol，2009，193（6）：17161722.

[19] Martin D，Pickles，Peter Gibbs，et al.Diffusion changes precede size reduction in neoadjuvant treatment of breast cancer[J].Science Direct， 2006，24（7）：843847.

[20]Less JR，Skalak TC，Sevick EM，et al.Microvascular architecture in a mammary carcinoma：branching patterns and vessel dimensions[J].Cancer Res，1991，51（1）：265273.

[21]Lee KC，Moffat BA，Sehott AF，et al.ProsPeetive early response imaging biomarker for neoadjuvant breast cancer chemotherapy[J].Clin Caneer Res， 2007，15，13（2Ptl）：443450.

[22]Pickles MD，Lowry M，Manton DJ，et al.Role of dynamic contrast enhanced MRI in monitoring early response of locally advanced breast cancer to neoadjuvant chemotherapy[J].Breast Cancer Res Treat， 2005， 91（l）：110.

[23]张仁知，周纯武.氢质子磁共振波谱成像监测乳腺癌新辅助化疗疗效研究进展[J].磁共振成像， 2012， 3（2）：153156.

[24]M anton DJ，Chaturvedi a，Hubbard A，et al.Neoadjuvant C hemotherapy in B reastCancer： Early Response Prediction with Quantitative MR Imaging and Spectro scop y[J].British J Cancer， 2006，94（3）：427435.

[25]Bartella L，Thakur SB，Morris EA，et al.Enhancing nonmass lesions in the breast：evaluation with proton （1H）MR spectroscopy[J].Radiology，2007，245（1）：8087.

[26]Jagannathan NR， Kumar M，Seenu V，et al. Evaluation of total choline from invivo volume localized proton MR spectroacopy and its response to neoaduvnt chemotheapy in locally advanced breast cancer[J].Br J Cancer，2001，84（8）：10161022.

[27]Meisamy S，Bolan PJ，Baker EH，et al.Neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer： predicting response with in vivo （1）H MR spectroscopy——a pilot study at 4 T[J].Radiology，2004，233（2）：424431.

（收稿日期：2014-06-03修回日期：2014-07-23）

（编辑：梁明佩）

[22]Pickles MD，Lowry M，Manton DJ，et al.Role of dynamic contrast enhanced MRI in monitoring early response of locally advanced breast cancer to neoadjuvant chemotherapy[J].Breast Cancer Res Treat， 2005， 91（l）：110.

[23]张仁知，周纯武.氢质子磁共振波谱成像监测乳腺癌新辅助化疗疗效研究进展[J].磁共振成像， 2012， 3（2）：153156.

[24]M anton DJ，Chaturvedi a，Hubbard A，et al.Neoadjuvant C hemotherapy in B reastCancer： Early Response Prediction with Quantitative MR Imaging and Spectro scop y[J].British J Cancer， 2006，94（3）：427435.

[25]Bartella L，Thakur SB，Morris EA，et al.Enhancing nonmass lesions in the breast：evaluation with proton （1H）MR spectroscopy[J].Radiology，2007，245（1）：8087.

[26]Jagannathan NR， Kumar M，Seenu V，et al. Evaluation of total choline from invivo volume localized proton MR spectroacopy and its response to neoaduvnt chemotheapy in locally advanced breast cancer[J].Br J Cancer，2001，84（8）：10161022.

[27]Meisamy S，Bolan PJ，Baker EH，et al.Neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer： predicting response with in vivo （1）H MR spectroscopy——a pilot study at 4 T[J].Radiology，2004，233（2）：424431.

（收稿日期：2014-06-03修回日期：2014-07-23）

（编辑：梁明佩）

[22]Pickles MD，Lowry M，Manton DJ，et al.Role of dynamic contrast enhanced MRI in monitoring early response of locally advanced breast cancer to neoadjuvant chemotherapy[J].Breast Cancer Res Treat， 2005， 91（l）：110.

[23]张仁知，周纯武.氢质子磁共振波谱成像监测乳腺癌新辅助化疗疗效研究进展[J].磁共振成像， 2012， 3（2）：153156.

[24]M anton DJ，Chaturvedi a，Hubbard A，et al.Neoadjuvant C hemotherapy in B reastCancer： Early Response Prediction with Quantitative MR Imaging and Spectro scop y[J].British J Cancer， 2006，94（3）：427435.

[25]Bartella L，Thakur SB，Morris EA，et al.Enhancing nonmass lesions in the breast：evaluation with proton （1H）MR spectroscopy[J].Radiology，2007，245（1）：8087.

[26]Jagannathan NR， Kumar M，Seenu V，et al. Evaluation of total choline from invivo volume localized proton MR spectroacopy and its response to neoaduvnt chemotheapy in locally advanced breast cancer[J].Br J Cancer，2001，84（8）：10161022.

[27]Meisamy S，Bolan PJ，Baker EH，et al.Neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer： predicting response with in vivo （1）H MR spectroscopy——a pilot study at 4 T[J].Radiology，2004，233（2）：424431.

（收稿日期：2014-06-03修回日期：2014-07-23）

（编辑：梁明佩）