卡那列嗪治疗2型糖尿病对患者血脂影响的meta分析

黄族贵 黄良陟

（福建医科大学附属南平第一医院，福建 南平 353000）

美国成年糖尿病患者总数约为2500万，而在中国却有超过9000万的糖尿病患者，约占全球糖尿病患者总数的1/3[1]，2型糖尿病（T2DM）在所有糖尿病中约占90%[2]，而2型糖尿病患者多半合并有血脂异常增加了各类慢性疾病的风险，给社会带来了巨大负担。FDA于2013年批准卡那列嗪用于临床实践，控制T2DM患者的血糖。目前，已有大量随机对照试验证实了卡那列嗪可以有效地控制2型糖尿病患者血糖[3-14]，但是各个研究报道卡那列嗪在治疗2型糖尿病时对患者血脂的影响结果却并不完全一致，目前也无确切定论。因此，有必要采用Cochrane系统评价的方法对卡那列嗪在治疗2型糖尿病时对患者血脂的影响进行meta分析。

1 材料与方法

1.1 纳入/排除标准：①研究类型：随机对照试验。②研究对象。纳入标准：明确诊断为2型糖尿病，基础降糖效果不佳，包括饮食、运动或二甲双胍，磺酰脲类等。卡那列嗪治疗2型糖尿病具体方案为每日口服1次，100 mg/d或300 mg/d，早餐前服用。干预前患者糖化血红蛋白波动范围在（HbA1c≥7%或≤10.5%）。排除标准：1型糖尿病；合并肾功能不全，肾小球滤过率（eGFR）＜50 mL/（min•1.73m2）；空腹血糖FPG≥15 mmol/L；严重心肺功能不全。③干预措施和对照组：卡那列嗪 vs 安慰剂。④结局指标：三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、非高密度脂蛋白。

1.2 检索策略：以2型糖尿病（type 2 diabetes）、卡那列嗪等关键词分别以主题词及自由词完整检索了外文数据库Cochrane 图书馆 （2014年第2期），Pub Med及EMBASE，同时检索中文数据库CBM、中国期刊全文数据库、万方数据库和中文科技期刊数据库。检索时间截止于2014年06月。利用Google等搜索引擎查阅互联网上相关文献，追查相关文献的参考文献。

1.3 文献评阅：两位研究者独立阅读文献题目和摘要，按照纳入标准要求初步确定纳入文献并进一步阅读纳入文献的全文，以确定是否真正符合纳入标准。而对有分歧、难以确定其是否纳入的试验共同讨论后由第三位研究者决定其是否纳入[3]。对于缺乏资料通过E-mail或电话与作者联系予以完善。

1.4 一般资料和方法学质量评价：根据Cochrane Handbook 5.0.1评价标准，对所纳入文献进行质量评价，主要包括研究的随机方法、分配隐藏、盲法、意向性分析及随访、选择性报告研究结果和其他偏倚来源等方面。

1.5 统计方法：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件进行meta荟萃分析。计数和计量资料分别采用相对危险度（RR）和加权均数差（WMD）进行统计分析。用95%可信区间（CI）表示各效应结果，同时采用Chi检验各研究结果间的异质性。当各研究间具统计学异质性（P＜0.1），采用随机效应模型，反之，采用固定效应模型。

2 结 果

2.1 检索结果：初纳文献118篇。排除114篇文献，最终纳入4篇卡那列嗪治疗2型糖尿病的随机对照试验，包括1991例患者。文献一般特征见表1。

2.2 方法学质量评价：纳入的4个随机对照试验研究均报道了具体的随机方法，采用计算机随机或随机数字表；分配隐藏明确，且4个研究均使用双盲（表2）。

2.3 统计分析结果

2.3.1 三酰甘油：4个研究报告了100 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病对患者空腹三酰甘油的影响[3,7,12,13]，由于检验异质性的结果是（P＜0.01，I2=99%），所以应用随机效应模型进行meta分析。结果为：[WMD=-0.19，95%CI（-0.31，-0.08）]，两组间差异有统计学意义，提示100 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病时可以有效降低三酰甘油水平。4个研究报告了300mg卡那列嗪治疗2型糖尿病对患者空腹三酰甘油的影响，由于检验异质性的结果是（P＜0.01，I2=99%），所以应用随机效应模型进行meta分析。结果为：[WMD=-0.20，95%CI（-0.33，-0.07）]，两组间差异有统计学意义，提示300mg卡那列嗪治疗2型糖尿病时可以有效降低三酰甘油水平（图1）。

图1 三酰甘油

2.3.2 低密度脂蛋白：4个研究报告了100mg卡那列嗪治疗2型糖尿病对患者低密度脂蛋白的影响[3,7,12,13]，由于检验异质性的结果是P＜0.01，I2=99%，所以应用随机效应模型进行meta分析。结果为：WMD=0.08，95%CI（0.01，0.15），两组间差异有统计学意义，提示100 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病时增加了低密度脂蛋白水平。4个研究报告了300 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病对患者低密度脂蛋白的影响，由于检验异质性的结果是P＜0.01，I2=96%，所以应用随机效应模型进行meta分析。结果为：WMD=0.16，95%CI（0.12，0.2），两组间差异有统计学意义，提示300 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病时增加了低密度脂蛋白水平（图2）。

表1 纳入研究一般特征

表2 方法学质量评价结果

图2 低密度脂蛋白

2.3.3 高密度脂蛋白：4个研究报告了100 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病对患者高密度脂蛋白的影响[3,7,12,13]，由于检验异质性的结果是P＜0.01，I2=99%，所以应用随机效应模型进行meta分析。结果为：WMD=0.07，95%CI（0.05，0.09），两组间差异有统计学意义，提示100 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病时可以有效提高高密度脂蛋白水平。4个研究报告了300 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病对患者高密度脂蛋白的影响，由于检验异质性的结果是P＜0.01，I2=99%，所以应用随机效应模型进行meta分析。结果为：WMD=0.07，95%CI（0.04，0.1），两组间差异有统计学意义，提示300 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病时可以有效提高高密度脂蛋白水平（图3）。

图3 高密度脂蛋白

2.3.4 非高密度脂蛋白：3个研究报告了100 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病对患者非高密度脂蛋白的影响[3,12,13]，由于检验异质性的结果是P＜0.01，I2=98%，所以应用随机效应模型进行meta分析。结果为：WMD=0.04，95%CI（-0.02，0.1），两组间差异无统计学意义，提示100 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病时不能有效降低非高密度脂蛋白水平。3个研究报告了300 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病对患者非高密度脂蛋白的影响，由于检验异质性的结果是P＜0.01，I2=99%，所以应用随机效应模型进行meta分析。结果为：WMD =0.08，95%CI（0.02，0.14），两组间差异有统计学意义，提示300 mg卡那列嗪治疗2型糖尿病时增加了非密度脂蛋白水平（图4）。

图4 非高密度脂蛋白

3 讨 论

大部分2型糖尿病患者会出现血压升高、血脂异常、腹型肥胖等症状，临床上称之为代谢综合征（MS），血脂异常可增加心血管疾病的发病率及死亡风险。已有多个临床实验发现卡那列嗪在治疗2型糖尿病的同时，对改善患者的血脂也可能有作用，但缺乏多中心、临床随机对照试验证实。已有多个随机对照实验证实卡那列嗪治疗2型糖尿病安全有效，然而关于其对改善患者的血脂影响报道却较少，目前亦无定论。此外由于卡那列嗪是新研究上市的降糖药物，最佳临床应用剂量范围尚不确定，多数研究中采用了100 mg和300 mg的计量进行临床试验探讨其对糖尿病患者血糖及血脂的影响。本文通过回顾卡那列嗪治疗2型糖尿病的随机对照试验，系统评价卡那列嗪对患者血脂的影响。以最小二乘均数改变值表示各纳入指标变化，Meta分析结果提示：卡那列嗪在治疗2型糖尿病时可明显改善患者血清三酰甘油和高密度脂蛋白的异常，对低密度脂蛋白和非高密度脂蛋白无明显改善作用。而2型糖尿病患者血脂谱以血清三酰甘油升高和高密度脂蛋白降低为主要特征，因此，卡那列嗪在治疗2型糖尿病时对患者血脂异常有明显的改善作用。

本研究的特点以及对未来研究的启示：纳入此研究的RCTs方法学质量评价较高，纳入的4个随机对照试验研究均采用计算机随机，且4个研究均使用双盲，有一个研究还采用了分配隐藏，很大程度上降低了偏倚的来源。而且本篇meta分析严格按照纳入排除标准确定文献，虽仅有4篇RCTs，但总研究患者数目较大，分析结果可信度较强；本文所纳入研究均为国外文献数据，其最终研究结果卡那列嗪对我国2型糖尿病治疗意义尚需进一步明确。

4 结 论

卡那列嗪治疗2型糖尿病时主要降低三酰甘油水平和提高高密度脂蛋白水平，可引起低密度脂蛋白升高的不良影响，同时低剂量卡那列嗪对非高密度脂蛋白无明显改善作用，而高剂量卡那列嗪对非高密度脂蛋白有升高的不良影响。

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